Se ha demostrado que la tenecteplasa intravenosa no es inferior a la alteplasa, con un metanálisis que sugiere superioridad,1) ,[[y aunque la tenecteplasa se ha utilizado fuera de etiqueta, está reemplazando a la alteplasa como el agente trombolítico preferido para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo. Aparte del uso de trombólisis para el accidente cerebrovascular al despertar (que se aplica a una población limitada de pacientes con uso restrictivo que implica la necesidad inmediata de imágenes por resonancia magnética para evaluar la discrepancia entre los hallazgos en las imágenes ponderadas por difusión y los de las imágenes de recuperación por inversión atenuadas por líquido ), la trombólisis para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo generalmente se ha limitado al período de 4,5 horas después del inicio del accidente cerebrovascular.2. El accidente cerebrovascular causado por la oclusión de un gran vaso es el subtipo más grave de accidente cerebrovascular y se asocia con un deterioro natural; aproximadamente el 75% de los pacientes con oclusiones del primer segmento (M1) de la arteria cerebral media tienen malos resultados funcionales.3.
El uso de trombectomía endovascular durante el período de 24 horas después del inicio del accidente cerebrovascular tiene un beneficio sustancial para los pacientes con oclusión de grandes vasos; el número de pacientes que necesitarían ser tratados para que un paciente tenga independencia funcional a los 90 días es sólo dos o tres.4,5. La desafortunada realidad es que la trombectomía no está disponible en muchos países en desarrollo, y en todo el mundo se estima que menos del 3% de los pacientes con oclusión de grandes vasos se someten a trombectomía.6. En los Estados Unidos, sólo un tercio de la población tiene acceso directo a la trombectomía dentro de los 30 minutos de su ubicación actual.7. La mayoría de los residentes de los Estados Unidos requerirían un traslado interhospitalario para la trombectomía. (con el inicio de agentes trombolíticos antes del traslado), lo que retrasaría el procedimiento en una media de 109 minutos, lo que resultaría en una menor probabilidad de un buen resultado.8.
En el ensayo TIMELESS (Thrombolysis in Imaging Eligible, Late Window Patients to Assess the Efficacy and Safety of Tenecteplase)(9) pacientes con oclusión de grandes vasos y evidencia de tejido cerebral recuperable en las imágenes de perfusión fueron asignados aleatoriamente para recibir tenecteplasa o placebo en un período prolongado,’[ ventana de tiempo para la trombólisis, de 4,5 a 24 horas después del último momento en que se supo que estaban bien. La mayoría de los pacientes (77,3%) fueron sometidos a trombectomía posterior. El ensayo no mostró ningún beneficio de la tenecteplasa, aunque sí confirmó que su uso es seguro durante el período ampliado de 24 horas.
Es importante señalar que en el ensayo TIMELESS participaron grandes centros médicos con capacidad para realizar trombectomía, y el tiempo medio desde la administración de tenecteplasa hasta la punción arterial fue de sólo 15 minutos. Este corto período de tiempo para que el fármaco actuara significaba que cualquier beneficio sería difícil de detectar y quedaría eclipsado por el enorme beneficio de la trombectomía inmediata. El ensayo intentó abordar este problema reclutando hospitales sin capacidad para realizar trombectomía (con el objetivo de administrar tenecteplasa ≥1 hora antes de la trombectomía). Sin embargo, debido a la falta de infraestructura para la investigación en algunos hospitales pequeños, prácticamente todos los pacientes fueron inscritos en centros integrales de accidentes cerebrovasculares. El ensayo TIMELESS demostró que los pacientes con oclusión de grandes vasos que tuvieron acceso a trombectomía inmediata no se beneficiaron del tratamiento con tenecteplasa en el período prolongado. Pero ¿qué pasa con los pacientes con oclusión de grandes vasos que no tienen acceso a la trombectomía?
Los resultados del ensayo TRACE-III (Tenecteplase Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Cerebrovascular Events–III) realizado por Xiong et al.10 se acaban de publicar. En el ensayo participaron 516 pacientes chinos con oclusión de la arteria carótida interna o del segmento M1 o segundo (M2) de la arteria cerebral media que tenían una puntuación de 6 a 25 en la Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS; las puntuaciones oscilan entre 0 a 40-[[-, con puntuaciones más altas que indican déficits neurológicos más graves) y tenían evidencia de tejido recuperable en las imágenes de perfusión. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir tenecteplasa o tratamiento médico estándar dentro de las 4,5 a 24 horas posteriores a la última vez que se supo que estaban bien. El diseño del ensayo TRACE-III fue similar al del ensayo TIMELESS, con la excepción de que los pacientes en los que se planificó la trombectomía no eran elegibles, aunque se permitió la trombectomía de rescate cuando fue posible. La puntuación media en el NIHSS fue 10, y el intervalo medio entre el último momento en que se supo que el paciente estaba bien y la aleatorización fue de 12,3 horas. El resultado primario fue la ausencia de discapacidad, definida como una puntuación de 0 o 1 en la escala de Rankin modificada (rango, 0 a 6, donde las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad), a los 90 días. La tenecteplasa dio lugar a un mayor porcentaje de pacientes con este buen resultado que el tratamiento médico estándar (33,0 % frente a 24,2 %, P = 0,03), así como una mayor incidencia de recanalización. La mortalidad fue similar en los dos grupos de tratamiento y la hemorragia intracraneal sintomática fue numéricamente mayor en el grupo de tenecteplasa.
Menos del 2% de los pacientes del ensayo TRACE-III se sometieron a trombectomía de rescate. En China, las redes de transferencia entre hospitales no están bien arraigadas y las políticas de bloqueo que estuvieron vigentes durante la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 permanecieron activas hasta enero de 2023, lo que restringió las transferencias interhospitalarias. A diferencia del ensayo TIMELESS, en el que se preveía que los pacientes se someterían a una trombectomía inmediata, el ensayo TRACE-III excluyó a dichos pacientes, lo que resultó en que muy pocos pacientes se sometieran a este procedimiento. Esta diferencia en el diseño del ensayo permitió que el ensayo TRACE-III lograra lo que el ensayo TIMELESS no pudo: una mayor duración de la exposición a la tenecteplasa, lo que resultó en un resultado beneficioso en comparación con la ausencia de terapia trombolítica.
Los resultados del ensayo TRACE-III deben replicarse en otras poblaciones y, para su implementación clínica, los hospitales necesitarían capacidad de obtención de imágenes de perfusión. El uso de tenecteplasa en la ventana de tiempo extendida junto con un modelo de traslado a otro centro para una trombectomía planificada no estuvo bien representado ni en el ensayo TIMELESS ni en el TRACE-III y sigue siendo una brecha en el conocimiento que justifica ensayos adicionales. A pesar de estas limitaciones, los resultados del ensayo TRACE-III representan un avance interesante en la atención del accidente cerebrovascular agudo. En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico debido a oclusión de grandes vasos que tenían penumbra salvable y que no tuvieron acceso a trombectomía, el tratamiento con tenecteplasa administrada hasta 24 horas después del último momento en que se supo que el paciente estaba bien se asoció con una mayor incidencia de un buen resultado funcional y revascularización que el tratamiento médico estándar. El uso de tenecteplasa durante un período prolongado proporciona una nueva opción de tratamiento complementario en nuestro arsenal contra el tipo más devastador de accidente cerebrovascular isquémico, y esto tiene implicaciones clínicas globales de gran alcance. En regiones geográficas que carecen de recursos para desarrollar programas de trombectomía, la administración de tenecteplasa en el período de 24 horas después del inicio del accidente cerebrovascular puede ser una alternativa de tratamiento práctica que podría mejorar los resultados funcionales en pacientes con oclusión de grandes vasos a escala internacional.
Ronald Palacios Castrillo
REFERENCES
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