Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La enfermedad de cambios mínimos y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria en adultos, junto con el síndrome nefrótico idiopático en niños, son podocitopatías inmunomediadas que conducen al síndrome nefrótico. Se han encontrado autoanticuerpos dirigidos a la nefrina en pacientes con enfermedad de cambios mínimos, pero sus funciones clínicas y fisiopatológicas no están claras.
Métodos
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Hengel,et.al.,(NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa2314471) Realizaron un estudio multicéntrico para analizar los autoanticuerpos antinefrina en adultos con enfermedades glomerulares, incluida la enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía membranosa, nefropatía IgA, glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos y nefritis lúpica, así como en niños con síndrome nefrótico idiopático. y en los controles. También crearon un modelo de ratón experimental mediante inmunización activa con nefrina murina recombinante.
Resultados
El estudio incluyó a 539 pacientes (357 adultos y 182 niños) y 117 controles. Entre los adultos, se encontraron autoanticuerpos antinefrina en 46 de los 105 pacientes (44%) con enfermedad de cambios mínimos, 7 de 74 (9%) con glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria, y sólo en casos raros entre los pacientes con otras afecciones.
De los 182 niños con síndrome nefrótico idiopático, 94 (52%) tenían autoanticuerpos antinefrina detectables. En el subgrupo de pacientes con enfermedad de cambios mínimos activa o síndrome nefrótico idiopático que no estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor, la prevalencia de autoanticuerpos antinefrina fue tan alta como 69% y 90%, respectivamente.
En el momento de la inclusión en el estudio y durante el seguimiento, los niveles de autoanticuerpos antinefrina se correlacionaron con la actividad de la enfermedad. La inmunización experimental indujo un síndrome nefrótico, un fenotipo similar a una enfermedad de cambios mínimos, localización de IgG en el diafragma de hendidura de los podocitos, fosforilación de nefrina y cambios citoesqueléticos graves en ratones.
Conclusiones
En este estudio, los autoanticuerpos antinefrina circulantes fueron comunes en pacientes con enfermedad de cambios mínimos o síndrome nefrótico idiopático y pueden usarse como marcadores de la actividad de la enfermedad. Su unión en el diafragma hendido indujo disfunción de los podocitos y síndrome nefrótico, lo que resalta su importancia fisiopatológica.
En Detalle
Las enfermedades renales que conducen al síndrome nefrótico se caracterizan por cantidades excesivas de proteínas en la orina.
Este fenómeno suele ser causado por daño renal, específicamente daño a los podocitos, que son células epiteliales especializadas de la barrera de filtración glomerular que regulan el proceso de filtración.1-3.
La disfunción de los podocitos se ha asociado con varios factores, incluidas mutaciones genéticas, alergias e infecciones. , neoplasias linfoides, ciertos fármacos y enfermedades autoinmunes.4.
Las podocitopatías graves que comúnmente resultan en síndrome nefrótico incluyen enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria (FSGS) y nefropatía membranosa, todos los cuales son términos descriptivos basados en patrones histológicos.
Debido a que los niños con proteinuria rara vez se someten a una biopsia de riñón, generalmente reciben un diagnóstico de «síndrome nefrótico idiopático».
Aunque los avances recientes han aclarado las características fisiopatológicas de la nefropatía membranosa(5), las causas subyacentes de la enfermedad de cambios mínimos, la GEFS primaria y el síndrome nefrótico idiopático no están claras.
Dadas sus características histológicas superpuestas, como el borramiento extenso de los procesos podocíticos , a menudo se supone que estas afecciones representan diferentes manifestaciones dentro de un espectro de enfermedades(6,7), lo que resalta la complejidad de estas enfermedades renales y la necesidad de enfoques individualizados y basados en la patobiología para el diagnóstico y tratamiento.8.
En este sentido, la reciente observación de anticuerpos contra la nefrina en algunos pacientes con enfermedad de cambios mínimos y GEFS recurrente tiene el potencial de mejorar nuestra comprensión, clasificación y tratamiento de la enfermedad de cambios mínimos y la GEFS.9,10.
La nefrina es una proteína clave de la arquitectura compleja de diafragma de hendidura de podocitos y tiene amplias funciones de señalización; La lesión grave de los podocitos se produce por mutación genética o eliminación experimental de nefrina.11-13.
En este estudio multicéntrico, Hengel y colegas desarrollaron nuevos métodos para detectar autoanticuerpos antinefrina y examinaron estos autoanticuerpos en adultos con enfermedades glomerulares confirmadas por biopsia, niños con síndrome nefrótico idiopático y controles.
Además, evaluaron la relación entre estos anticuerpos y la actividad de la enfermedad durante el seguimiento clínico y exploraron el modo de acción fisiopatológico de los autoanticuerpos antinefrina en los podocitos en un entorno experimental.
En este estudio multicéntrico, se investigó sistemáticamente la prevalencia y la importancia clínica de los autoanticuerpos antinefrina en pacientes con glomerulopatías de inicio en la edad adulta o en la infancia.
Se encontró autoanticuerpos antinefrina en el 44% de los pacientes adultos con enfermedad de cambios mínimos y en el 9% de aquellos con GEFS primaria, así como en el 52% de los niños con síndrome nefrótico idiopático, que define estas condiciones como podocitopatías asociadas a antinefrina.
Entre los pacientes con enfermedad de cambios mínimos o síndrome nefrótico idiopático que tenían enfermedad activa antes del tratamiento inmunosupresor, la prevalencia de estos anticuerpos fue del 69% y el 90%, respectivamente.
No se detectaron autoanticuerpos antinefrina en muestras de suero o plasma de pacientes con nefropatía por IgA sin cambios mínimos, pacientes con glomerulonefritis asociada a vasculitis ANCA+, pacientes con nefritis lúpica o controles sanos.
Sin embargo, detectaron autoanticuerpos antinefrina en un paciente con GEFS no primaria y en un paciente con nefropatía membranosa asociada a PLA2R.
Los autores especulan que algunos casos que habían sido clasificados como GEFS no primaria en realidad eran GEFS primaria en pacientes que estaban en remisión parcial en el momento del muestreo, escapando así a sus criterios de clasificación para GEFS primaria.
También especularon que el caso de nefropatía membranosa positiva para antinefrina podría representar un caso raro de nefropatía membranosa concomitante y enfermedad de cambios mínimos (como se describe anecdóticamente)(22) o un caso aún no descrito de epítopo intermolecular que se disemina en la membrana celular de los podocitos dañada.
En su estudio, un niño del grupo de control (el niño de ese grupo que tenía la mayor cantidad de infecciones de las vías respiratorias superiores) mostró una reactividad inesperada a la nefrina, lo que sugiere que pueden ocurrir resultados positivos en niños infectados con frecuencia.
Los análisis de las muestras de seguimiento identificaron los autoanticuerpos antinefrina circulantes como un biomarcador nuevo y confiable para monitorear la enfermedad en pacientes con podocitopatías asociadas a antinefrina, ya que su presencia se correlacionó con la actividad de la enfermedad en la inscripción inicial al estudio y durante el seguimiento tanto en adultos como en niños.
Los autoanticuerpos antinefrina ocasionalmente desaparecieron antes de la resolución de la proteinuria y, en algunos pacientes, la proteinuria disminuyó a pesar de que los autoanticuerpos antinefrina permanecieron. Este fenómeno puede indicar los límites de sensibilidad del ensayo, el retraso en la curación de los glomérulos o la activación de mecanismos de reparación intrínsecos que contrarrestan los efectos de los autoanticuerpos.
En tres pacientes con podocitopatía asociada a antinefrina, se demostró que la terapia dirigida a células B con rituximab eliminó los autoanticuerpos antinefrina e indujo la remisión clínica.
Este hallazgo sugiere que la remisión inducida por rituximab en pacientes con síndrome nefrótico puede ser una consecuencia de la eliminación de autoanticuerpos, potencialmente además de los efectos mediados por células T , como se analizó anteriormente.23-25.
La detección de autoanticuerpos antinefrina ha resultado un desafío. Los métodos tradicionales como la transferencia Western directa, que es eficaz para identificar autoanticuerpos en pacientes con nefropatía membranosa(5,26), no han sido eficaces para identificar anticuerpos antinefrina, posiblemente debido a la baja abundancia o afinidad de estos autoanticuerpos; por lo tanto, se necesita un ensayo altamente sensible.
El ensayo de los investigadores de inmunoprecipitación, que enriquece la IgG, facilitó la identificación cualitativa específica y confiable de los autoanticuerpos antinefrina.
Su técnica híbrida recientemente desarrollada, que combina inmunoprecipitación con un ELISA de nefrina, también permitió la medición cuantitativa de los niveles de autoanticuerpos antinefrina.
Esta cuantificación de anticuerpos puede potencialmente transformar el tratamiento de los síndromes nefróticos al proporcionar alternativas no invasivas para el diagnóstico, mejorar la evaluación del tratamiento y mejorar las estrategias de trasplante de riñón en pacientes con GEFS primaria recurrente.10.
La fuerte correlación entre la actividad de la enfermedad y la detección de autoanticuerpos antinefrina, junto con la especificidad de estos autoanticuerpos entre las enfermedades glomerulares, sugiere que estos anticuerpos no son simplemente un subproducto del daño de los podocitos sino que desempeñan un papel causal en las características patobiológicas de la enfermedad.
La patogenicidad de los autoanticuerpos antinefrina también quedó ilustrada por el desarrollo de autoanticuerpos antinefrina y el síndrome nefrótico en ratones que fueron inmunizados con nefrina.
A diferencia de los modelos inmunitarios de nefropatía membranosa(27),la enfermedad en su modelo se desencadenó con una única inmunización y se manifestó rápidamente con bajas concentraciones de anticuerpos.
Además,los investigadores descubrieron que los autoanticuerpos antinefrina inducían la fosforilación de nefrina en la tirosina Y1191, un proceso crítico para mediar la endocitosis de nefrina y mantener la integridad citoesquelética de los podocitos,(18,20,21), lo que resultó en profundas alteraciones de la actina y el citoesqueleto.
Los hallazgos sugieren un nuevo tipo de enfermedad renal mediada por anticuerpos, en la que los autoanticuerpos de bajo nivel, como los que se dirigen a la nefrina, alteran la función renal sin desencadenar respuestas inmunitarias tradicionales.
Este estudio reveló la presencia generalizada de autoanticuerpos antinefrina en pacientes con síndrome nefrótico en todos los grupos de edad, estableció estos autoanticuerpos como indicadores de la actividad de la enfermedad y sugirió la patogenicidad directa de estos autoanticuerpos.
Juntos, estos descubrimientos abren nuevas vías para futuros estudios prospectivos e intervenciones médicas fisiopatológicamente adaptadas para las enfermedades glomerulares.
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