Ronald Palacios Castrillo
Las personas que sufren de esquizofrenia no sólo han tenido que lidiar con su sintomatología que afecta su calidad de vida, sinó con la estupidez humana (habitualmente basada en la ignorancia del tema) que discrimina y maltrata a las personas con esquizofrenia, desde decirles que están endemoniados, invadidos con espíritus malignos , castigados por Dios, etc, etc.
La falta de datos objetivos de la naturaleza de esta enfermedad ha coadjuvado a esta conducta inhumana , al sufrimiento adicional de estas personas y al maltrato de estos pacientes aún en instituciones médicas.
Finalmente, la genética molecular por un lado ha estado identificando genes cuya función está alterada en la esquizofrenia y ahora, en el fantástico y brillante trabajo que resumo aquí(vean con detalle las increíbles imágenes de MRI en las figuras abajo), se muestra inequívocamente las áreas anatòmicas del cerebro que se afectan en la esquizofrenia, demostrando que la esquizofrenia es una enfermedad neurológica cómo muchas otras y que su prevención y tratamiento racional en esta revolucionaria época de la medicina molecular que vivimos, están mucho más cercanos.
Resumen
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La esquizofrenia carece de una definición clara a nivel neuroanatómico, que capture los sitios de origen y progreso de este trastorno. Utilizando un enfoque de teoría de redes llamado mapeo de epicentros en imágenes de resonancia magnética transversal de 1124 personas con esquizofrenia,Jiang,et.al., (SCIENCE ADVANCES.12 Jun 2024Vol 10, Issue 24DOI: 10.1126/sciadv.adk6063),identificaron la «fuente de origen» más probable de la patología estructural. Los resultados sugieren que el área de Broca y la corteza frontoinsular adyacente pueden ser los epicentros de la fisiopatología neuroanatómica en la esquizofrenia.
Estos epicentros pueden predecir la respuesta de un individuo al tratamiento de la psicosis. Además, las similitudes entre diagnósticos basadas en el mapeo de epicentros de más de 4000 personas diagnosticadas con trastornos neurológicos, del desarrollo neurológico o psiquiátricos parecen ser limitadas.
Cuando están presentes, estas similitudes se limitan al trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor y el trastorno obsesivo-compulsivo. Jiang y colaboradores ,proporcionan un marco integral que vincula los epicentros específicos de la esquizofrenia con múltiples niveles de neurobiología, incluidos los procesos cognitivos, los receptores y transportadores de neurotransmisores y la expresión de genes del cerebro humano.
El mapeo de epicentros es una herramienta confiable para identificar los posibles sitios de inicio de la fisiopatología neural en la esquizofrenia.
En Detalle
La búsqueda de una firma de neuroimagen para la esquizofrenia que pueda diagnosticar con precisión el trastorno, predecir su curso a largo plazo y mapear la respuesta esperada al tratamiento ha estado en marcha durante años.
Sin embargo, el progreso se ha visto obstaculizado por la falta de muestras de gran tamaño y la alta heterogeneidad dentro de la población con esquizofrenia, lo que ha dado lugar a resultados inconsistentes y poco fiables.
Por ejemplo, estudios anteriores, incluidos los esfuerzos del consorcio Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis (ENIGMA), han identificado alteraciones estructurales del cerebro en la esquizofrenia, pero estas alteraciones parecen tener un tamaño de efecto modesto y no son específicas de la esquizofrenia, superponiéndose notablemente con otras trastornos neuropsiquiátricos.
Un estudio reciente de trastornos cruzados revela características neuroanatómicas compartidas y específicas del trastorno, como un mayor volumen de los ventrículos laterales en la esquizofrenia, el trastorno bipolar (TB) y el trastorno depresivo mayor, así como un volumen más pequeño del hipocampo en la esquizofrenia y el TB.
Además, varios estudios recientes han indicado que las alteraciones estructurales del cerebro en la esquizofrenia no son uniformes, ya que dentro de este grupo de diagnóstico existen subtipos con diversos grados de cambios neuroanatómicos, trayectorias de progresión de la enfermedad y resultados del tratamiento.
Si bien se ha sugerido que la resonancia magnética funcional (fMRI) es una herramienta potencial para descubrir biomarcadores de esquizofrenia , su confiabilidad es discutida. Por lo tanto, se necesitan métodos sólidos de neuroimagen y grandes conjuntos de datos para identificar biomarcadores confiables para la esquizofrenia .
La etiología y patogénesis de la esquizofrenia aún no se comprenden completamente, pero generalmente se la considera un trastorno de red o un síndrome de desconexión.
Las anomalías neuroanatómicas en la esquizofrenia, como una corteza más delgada y volúmenes reducidos en estructuras cerebrales como el hipocampo y el tálamo, están presentes a nivel poblacional.
Sin embargo, estas diferencias no ocurren simultáneamente en todas las regiones del cerebro, sino que siguen una trayectoria progresiva.
Por ejemplo, los pacientes con un primer episodio tienden a mostrar un espesor cortical sutilmente más delgado, principalmente en los lóbulos frontotemporales, mientras que los pacientes crónicos muestran reducciones más pronunciadas en las cortezas parietal y occipital.
Las personas con experiencias psicóticas, alto riesgo genético o alto riesgo clínico muestran reducciones progresivas de la materia gris en los lóbulos temporal y frontal con el tiempo. Además, estas reducciones persisten en aquellos que permanecen sintomáticos o pasan a la psicosis.
Los estudios estructurales longitudinales indican un patrón de mejora limitada, indicativo de una reorganización que puede seguir patrones de conectividad de redes funcionales a gran escala . Los pacientes con psicosis de inicio temprano exhiben una pérdida progresiva más pronunciada de materia gris frontal durante los primeros años posteriores al inicio de la enfermedad.
Una explicación para la creciente reducción de la materia gris observada con el tiempo es que el proceso de la enfermedad que comienza en una región cerebral específica, conocida como «epicentro», luego se propaga «transneuronalmente» a otras regiones del cerebro facilitadas por los patrones subyacentes de conectividad.
Este modelo de epicentro basado en la conectividad ha logrado revelar la aparición de enfermedades en regiones cerebrales focales y predecir con precisión la progresión de la neurofisiología en enfermedades neurodegenerativas .
Las variaciones en la anatomía conexional son ahora una característica bien conocida de la morfología del cerebro humano . En la esquizofrenia, algunas de las variaciones interindividuales en los patrones de anomalía neuroanatómica pueden ocurrir debido a diferencias individuales en los sitios de origen per se (en cuyo caso, es posible que no podamos ubicar una o más regiones como epicentros consistentes) o variaciones.
En los patrones de conectividad individuales, lo que afecta la «diseminación transneuronal» a pesar de los orígenes anatómicos compartidos.
En este trabajo, a través de una evaluación cuantitativa sólida , Jiang,et.al.,(SCIENCE ADVANCES.12 Jun 2024Vol 10, Issue 24DOI: 10.1126/sciadv.adk6063) tratan de contextualizar los epicentros estructurales de la esquizofrenia basados en la morfometría de la materia gris , con mapas existentes de la función del cerebro humano (conectividad), citoarquitectura, metabolismo, receptores y transportadores de neurotransmisores, expresión genética y actividad relacionada con la cognición.
Su objetivo es identificar posibles epicentros de neuroimagen en la esquizofrenia y determinar si la desviación estructural normativa entre los epicentros se puede utilizar como una firma confiable de imágenes por resonancia magnética (MRI) para la identificación de la esquizofrenia y la predicción de la respuesta al tratamiento.
Si tiene éxito, esto podría ayudar en última instancia a centrar las investigaciones sobre la fisiopatología de la esquizofrenia en un fenotipo mejor definido que los descriptores basados en síntomas .
Para lograr este objetivo, Jiang,et.al.,(SCIENCE ADVANCES.12 Jun 2024Vol 10, Issue 24DOI: 10.1126/sciadv.adk6063) describen los sitios de origen probable de la patología neuroanatómica de la esquizofrenia, utilizando un mapeo de epicentros basado en conectividad derivado de neuroimagen, en una cohorte de descubrimiento de resonancia magnética transversal de 2170 individuos (1124 pacientes con esquizofrenia) y replicaron esto en una cohorte de validación independiente.
Además, investigaron la especificidad diagnóstica de los epicentros derivados de neuroimagen en la esquizofrenia comparando patrones de desviación normativa con otros 10 trastornos neuropsiquiátricos superpuestos.
Exploraron sistemáticamente las asociaciones de los epicentros de neuroimagen con los síntomas clínicos, la expresión genética en el cerebro humano, las distribuciones de neurotransmisores y la activación funcional esperada de los procesos cognitivos.
Por último, examinaron el rendimiento de los epicentros derivados de neuroimagen para predecir la respuesta al tratamiento en una muestra de seguimiento longitudinal.
Los resultados indican que el mapeo del epicentro basado en resonancia magnética puede ser una firma confiable de la aparición de cambios fisiopatológicos específicos del diagnóstico de esquizofrenia y puede predecir la respuesta al tratamiento.
En este trabajo, Jiang,et.al.,(SCIENCE ADVANCES.12 Jun 2024Vol 10, Issue 24DOI: 10.1126/sciadv.adk6063) detectaron por primera vez los sitios de inicio de la patología neuroanatómica en la esquizofrenia, utilizando un enfoque de mapeo de epicentros basado en la conectividad adaptado al paciente.
En segundo lugar, establecieron la posible aplicabilidad clínica del mapeo de epicentros al verificar su especificidad para la esquizofrenia frente a otros 10 trastornos neurológicos, del desarrollo neurológico o psiquiátricos que son diferenciales en el diagnóstico (TB y TDM) o comórbidos (TDAH, TEA y TOC) o comparten ciertas características neurocognitivas (EP, DCL y AD) con esquizofrenia.
El mapeo del epicentro también tiene valor predictivo para la eficacia a corto plazo del tratamiento antipsicótico a nivel de síntomas.
En tercer lugar, demostraron una coherencia neurobiológica de los epicentros de la esquizofrenia al demostrar una relación con los procesos cognitivos posteriores (especialmente el lenguaje), los dominios de los síntomas (síntomas positivos) y la distribución ascendente del receptor/transportador de neurotransmisores (múltiples sistemas, incluidos la acetilcolina y la histamina) y los mapas de expresión génica.
En conjunto, este trabajo demostró sistemáticamente que los epicentros son firmas de neuroimagen confiables basadas en fundamentos genéticos, neuroquímicos, neurocognitivos y psicopatológicos clave de la esquizofrenia.
Un caso de uso ideal para el enfoque de mapeo de epicentros será identificar los «orígenes» de la fisiopatología de la esquizofrenia específicos del paciente y explotar este conocimiento para proporcionar información de pronóstico a los pacientes y sus familias.
Estudios anteriores que utilizaron la metodología del epicentro han identificado con éxito la posible región inicial de anomalía neuroanatómica en trastornos neuropsiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal y la EA (enfermedad Alzheimer).
Sin embargo, se basaron en una evaluación a nivel de grupo que suponía un epicentro común para todos los pacientes, que ignoraba la variabilidad entre pacientes.
Utilizando un mapeo de epicentros personalizado para el paciente, Jiang y colegas estimaron los epicentros con máxima probabilidad de ser los sitios de «fuente» con el proceso fisiopatológico más activo en 1024 personas con esquizofrenia.
El enfoque personalizado del paciente, que permite la heterogeneidad anatómica dentro de la esquizofrenia , permite la evaluación de la probabilidad del epicentro a nivel individual mediante la comparación del patrón único de fisiopatología del paciente con el patrón de conectividad regional del cerebro. Jiang y colaboradores encontraron que las regiones con mayor probabilidad de ser epicentros tenían atrofia pronunciada (el término «atrofia» aquí representa medidas infranormales en la resonancia magnética estructural del cerebro en esquizofrenia en comparación con la población de control sana en lugar de un proceso celular de cambios específicos de neuronas), lo que fue respaldado además por otra cohorte independiente que incluyó pacientes que mostraron una reducción sutil del GMV (~3%) en el seguimiento de 3 meses.
Es crucial enfatizar que la atrofia en las imágenes cerebrales en este estudio no puede atribuirse únicamente a la progresión de la enfermedad en sí ni a los efectos de los medicamentos; más bien, es probable que esté influenciado por una combinación de ambos factores.
Además, este estudio demostró que las regiones con conexiones más fuertes con los epicentros superiores (las primeras 10 regiones con mayor probabilidad de ser los sitios de inicio) tenían una atrofia más grave en la esquizofrenia, lo que respalda la suposición de que la fisiopatología puede propagarse desde los epicentros a través de los patrones de red inherentes de el cerebro humano.
En general, estos hallazgos defienden que el método de mapeo de epicentros es eficaz para identificar posibles «fuentes de origen» y vías de propagación neuroanatómica del proceso neurobiológico en la esquizofrenia.
Jiang y colegas determinaron que, a pesar de las variaciones individuales, los epicentros superiores de la esquizofrenia se encuentran en las regiones frontal inferior y frontoinsular-cingulada adyacente, y este hallazgo se puede replicar en otra muestra independiente.
Si bien no se puede descartar el papel de los antipsicóticos en el efecto de la reducción de volumen según el diseño, los epicentros principales con reducción de tejido son más prominentes en submuestras de pacientes con esquizofrenia sin tratamiento previo o exposición mínima a medicamentos.
Se ha demostrado ampliamente que estas regiones contribuyen a un papel neuropatológico clave de la esquizofrenia . La corteza frontal inferior, incluidas las porciones centrales de las regiones del lenguaje (es decir, el área de Broca), respalda la hipótesis de la primacía lingüística de Crow en la esquizofrenia.
El epicentro frontoinsular-cingulado, como nodo clave de la red de prominencia , respalda el modelo de procesamiento de prominencia anormal, en línea con un modelo de esquizofrenia de triple red.
Además, se ha informado que la atrofia neuroanatómica dentro de los epicentros superiores ocurre antes del primer episodio psicótico en individuos que luego se convierten en psicosis, lo que respalda aún más la idea de que la corteza frontoinsular desempeña un papel como sitio de «origen». » En conjunto, el mapeo actual del epicentro proporciona evidencia de que el área de Broca y la corteza frontoinsular adyacente son los sitios clave de inicio de la neuropatofisiología de la esquizofrenia.
Los procesos fisiopatológicos transdiagnósticos adquieren especial importancia en los trastornos psiquiátricos, ya que intervenir con éxito en dichos procesos puede tener un amplio impacto tanto para la prevención como para el tratamiento de enfermedades mentales graves.
Este estudio investiga la naturaleza transdiagnóstica del mapeo del epicentro en más de 4000 personas diagnosticadas con esquizofrenia, BD, MDD, TOC, ADHD, ASD, PD, MTLE, MCI o AD. Jiang y colegas, han demostrado que el mapeo del epicentro detecta con éxito regiones que se sabe que tienen una alta probabilidad de ser sitios de aparición de trastornos neurológicos.
Por ejemplo, los datos indicaron que los epicentros superiores se ubicaban en el hipocampo bilateral para personas diagnosticadas con EA o DCL progresivo.
Para los pacientes con MTLE derecha, las regiones temporales mediales dentro del hemisferio derecho se identificaron como los epicentros superiores. La ubicación de los epicentros fue consistente con las lesiones clásicas en los trastornos neurológicos , lo que confirma nuevamente la validez de la metodología de los epicentros.
Al aplicar este método a varios trastornos neuropsiquiátricos, encontraron que la distribución del epicentro específico de la esquizofrenia estaba relacionada espacialmente con otros trastornos psiquiátricos convencionales (TOC, BD y MDD), pero no con ninguna de las enfermedades neurológicas.
La aparición de la ínsula y la circunvolución frontal inferior como epicentros se limitó únicamente a la esquizofrenia, pero no a otros trastornos, incluidos el TDM, el trastorno bipolar y el TOC. La alta especificidad entre cierto grado de similitud transdiagnóstica sugirió que, si bien el mapeo del epicentro trasciende los criterios de diagnóstico categóricos entre las enfermedades mentales graves, la especificidad frontoinsular resalta su utilidad específica para la esquizofrenia.
Los datos longitudinales demostraron además que el estado del epicentro del área frontoinsular en la fase previa al tratamiento podría predecir los resultados a corto plazo de los medicamentos antipsicóticos en la esquizofrenia.
Además de la aplicabilidad clínica, las interpretaciones neurobiológicas de los hallazgos de Jiang y colegas , se analizan más a fondo contextualizando sistemáticamente los epicentros de la esquizofrenia con respecto a mapas de referencia interdisciplinarios, incluidos mapas cognitivos, mapas de neurotransmisores derivados de PET y mapas de expresión genética.
En primer lugar, encontraron que la distribución del epicentro de la esquizofrenia está correlacionada espacialmente con una representación de baja dimensión de los procesos cognitivos, a la que las mayores contribuciones positivas se enriquecen en los procesos del lenguaje.
Esto está en línea con su observación de que la región del lenguaje es el posible origen de la patología neurofisiológica, lo que respalda la hipótesis del lenguaje en la esquizofrenia.
En segundo lugar, encontraron una sólida concordancia espacial entre la distribución del epicentro de la esquizofrenia y los perfiles de expresión genética de la corteza cerebral.
Estos genes cuyos patrones de expresión se alinean con los epicentros de la esquizofrenia están significativamente enriquecidos en grupos funcionales con respecto a los procesos de desarrollo neurológico en el cerebro humano.
Como se plantea la hipótesis de que los epicentros son sitios de inicio que propagan procesos patológicos a otras áreas a las que se conectan, es razonable especular que el inicio neurofisiológico de la enfermedad puede coincidir con procesos atípicos del neurodesarrollo en un individuo afectado.
En tercer lugar, encontraron un vínculo destacado entre la distribución del epicentro en la esquizofrenia y los patrones de distribución de los neurotransmisores, lo que respalda la idea de que el cambio neurofisiológico de la esquizofrenia depende de la quimioarquitectura subyacente.
En conjunto, el trabajo de Jiang y colegas, va más allá de las asociaciones univariadas tradicionales y ofrece una visión integral de la anatomía de la esquizofrenia desde múltiples escalas y niveles de su neurobiología. Esto puede proporcionar un paso necesario hacia el descubrimiento de la compleja etiología de la esquizofrenia.
El presente trabajo debe considerarse junto con algunas cuestiones metodológicas. Primero, utilizaron el conectoma funcional porque la resonancia magnética funcional puede capturar mejor conexiones de largo alcance entre redes cerebrales distribuidas, en comparación con la resonancia magnética ponderada por difusión (DWI).
Los falsos positivos sistemáticos también son un defecto de los conectomas anatómicos basados en los algoritmos actuales de tractografía DWI . Además, tomaron el conectoma promedio del grupo de una cohorte de individuos sanos (n = 1089) como la representación del patrón de conectividad intrínseca, que es altamente confiable en todas las poblaciones . En segundo lugar, aunque el tamaño de la muestra es una ventaja del trabajo actual, los datos mixtos de los sitios pueden verse afectados por factores de confusión, como diferentes cohortes, escáneres y sitios.
A pesar de la gran cantidad de datos de resonancia magnética transversal para la esquizofrenia, se necesitan datos longitudinales más grandes con seguimientos a largo plazo para verificar los biomarcadores predictivos del tratamiento antipsicótico.
En tercer lugar, algunos datos transversales procedían de pacientes crónicos que tomaban medicamentos antipsicóticos durante varios años.
Por lo tanto, la atrofia en las imágenes cerebrales, especialmente los efectos generalizados observados en los no epicentros, no puede atribuirse únicamente a un proceso patológico activo, y los efectos aditivos o interactivos de los medicamentos y la fisiopatología son igualmente probables.
En cuarto lugar, en metodología y procesamiento de imágenes, la configuración de parámetros se define mediante un umbral arbitrario, como el núcleo espacial suave y la definición de máscara, lo que requiere experiencia a priori.
En resumen, el trabajo de Jiang y colegas revela que los epicentros específicos de la esquizofrenia probablemente estén ubicados en el área de Broca y la corteza frontoinsular adyacente.
La presencia de epicentros resalta la existencia de un marcador de neuroimagen objetivo confiable con especificidad diagnóstica para la esquizofrenia y la capacidad de predecir la respuesta a los tratamientos para la psicosis a nivel individual.
Fig. 1. Diseño experimental y metodología de mapeo de epicentros.
Aquí se describe el enfoque de mapeo de epicentros personalizado para el paciente basado en la conectividad para identificar el origen probable de la patología neuroanatómica de la esquizofrenia.
El panel superior muestra el enfoque general de la investigación. Se realizaron análisis de neuroimagen para caracterizar la reproducibilidad, la especificidad diagnóstica y la asociación con síntomas psiquiátricos del epicentro identificado.
Se llevaron a cabo estudios sistemáticos de la asociación de los cambios en el epicentro con signos de atrofia cerebral, expresión genética, distribución espacial de los sistemas de neurotransmisores y función cognitiva. También examinamos el desempeño del mapeo de epicentros en la predicción de los resultados del tratamiento en una muestra de seguimiento longitudinal.
El panel inferior muestra la metodología de mapeo de epicentros basado en conectividad, personalizado para el paciente y derivado de neuroimagen. (A) Los datos de neuroimagen incluyeron resonancia magnética transversal de 2170 personas (1124 pacientes con esquizofrenia). (B) La resonancia magnética se procesó utilizando morfometría estándar basada en vóxeles (VBM), lo que produjo un volumen de materia gris por vóxeles (GMV).
El GMV se ajusta mediante una regresión de los efectos del género, la edad, el cuadrado de la edad, el volumen intracraneal total (TIV) y los sitios utilizando un modelo de regresión. Se utiliza una máscara de materia gris para excluir vóxeles que no son de materia gris. (C) El GMV se normaliza en relación con la población de control mediante el procedimiento de puntuación z.
Una puntuación z más alta representa una desviación mayor de lo normal (es decir, una atrofia más grave en este caso). (D) Para caracterizar el epicentro del mapa de puntuación z de un paciente determinado, se realiza una correlación espacial entre el mapa de puntuación z y cada mapa de conectividad funcional (FC) semilla derivado de una cohorte sana independiente [Proyecto Human Connectome (HCP)].
Los coeficientes de correlación de Spearman se calculan para cuantificar la puntuación GOF del epicentro. El procedimiento generó puntuaciones M GOF correspondientes a M regiones epicentro candidatas. (E) Se realiza una prueba t de muestra en la puntuación GOF para determinar la importancia de un epicentro candidato.
El mapa estadístico t representó el grado de epicentro inferido para las regiones M de todo el cerebro a nivel de grupo.
