Resumen
La ketamina tiene actividad antidepresiva de inicio rápido en pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento (TRD). La seguridad y tolerabilidad de la ketamina racémica se puede mejorar si se administra por vía oral, en forma de tableta de liberación prolongada (R-107), en comparación con otras vías de administración. En este ensayo clínico multicéntrico de fase 2, pacientes adultos masculinos y femeninos con TRD y puntuaciones ≥20 en la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) recibieron tabletas abiertas de R-107 de 120 mg por día durante 5 días y fueron evaluados el día 8 ( fase de enriquecimiento). El día 8, los respondedores (puntuaciones MADRS ≤12 y reducción ≥50%) fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1:1 para recibir dosis doble ciego de R-107 de 30, 60, 120 o 180 mg, o placebo, dos veces por semana durante 12 semanas más. Los que no respondieron el día 8 abandonaron el estudio. El criterio de valoración principal fue el cambio medio de mínimos cuadrados en MADRS para cada tratamiento activo en comparación con placebo a las 13 semanas, comenzando con la dosis de 180 mg, utilizando un procedimiento de prueba cerrado de secuencia fija y gradual. Entre mayo de 2019 y agosto de 2021, se evaluó la elegibilidad de 329 personas, 231 ingresaron a la fase de enriquecimiento de etiqueta abierta (días 1 a 8) y 168 respondedores fueron asignados al azar a un tratamiento doble ciego. Se cumplió el objetivo principal; la diferencia de medias de mínimos cuadrados de la puntuación MADRS para el grupo de comprimidos de 180 mg y el placebo fue −6,1 (intervalo de confianza del 95 %: 1,0 a 11,16, P==0,019) a las 13 semanas. Las tasas de recaída durante el tratamiento doble ciego mostraron una respuesta a la dosis del 70,6% para el placebo al 42,9% para 180 mg. La tolerabilidad fue excelente, sin cambios en la presión arterial, mínimos informes de sedación y mínima disociación. Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, mareos y ansiedad. Durante la fase aleatorizada del estudio, la mayoría de las dosis a los pacientes se realizaron en casa. Las tabletas de R-107 fueron efectivas, seguras y bien toleradas en una población de pacientes con TRD, enriquecida para la respuesta inicial a las tabletas de R-107.
En Detalle
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Durante las últimas dos décadas, ha habido una base de evidencia cada vez mayor que demuestra las propiedades antidepresivas de aparición rápida de la ketamina en pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD). La mayoría de las investigaciones publicadas se han centrado en el uso no autorizado de ketamina racémica, administrada más comúnmente por vía intravenosa, con una aprobación regulatoria más reciente de esketamina intranasal para TRD. Sólo 2/72 brazos de tratamiento en ensayos controlados aleatorios publicados para TRD involucraron dosificación oral. La ketamina y la esketamina se pueden administrar eficazmente a través de múltiples vías, y las dosis más altas se asocian con una mayor mejora en la depresión en comparación con las dosis más bajas. Los rangos de dosis publicados y la biodisponibilidad varían según la formulación y la vía de administración.
La farmacología de la ketamina relacionada con su actividad antidepresiva se ha relacionado con varios de sus metabolitos, incluida la norketamina y las hidronorketaminas. Después de la dosificación oral, la exposición farmacocinética a la norketamina y las hidronorketaminas es considerablemente más prolongada que la exposición a la ketamina. Además, la ketamina sigue siendo activa como antidepresivo incluso cuando se dosifica por vías en las que la biodisponibilidad de la ketamina original es baja. Una síntesis de estas observaciones sugiere que la ketamina puede estar actuando como un profármaco, donde su actividad antidepresiva se debe sustancialmente a sus metabolitos. Un metanálisis de formulaciones de ketamina identificó que las formulaciones que maximizan el metabolismo de primer paso de la ketamina y retrasan el tiempo hasta las concentraciones máximas fueron mejor toleradas (menos disociación) y más seguras (menos cambios en la presión arterial) que las formulaciones que carecen de esas características. Nuestra hipótesis es que una formulación de ketamina en tabletas de liberación prolongada podría ser una opción de tratamiento eficaz y bien tolerada para pacientes con TRD. Se han publicado detalles de la formulación y su perfil farmacocinético. Debido a su fase de absorción prolongada, sufre un extenso metabolismo de primer paso y su biodisponibilidad absoluta es <20% . En este artículo,se informa sobre un estudio multicéntrico de fase 2 de las tabletas de ketamina de liberación prolongada (R-107) en pacientes con TRD.
Se elegió este diseño debido a las observaciones de que los ensayos clínicos con antidepresivos agudos en depresión sin TRD tienen altas tasas de fracaso (incapacidad para separar la respuesta clínica entre los brazos activo y placebo), hasta el 50% . Las tasas de fracaso se pueden reducir mediante el uso de un diseño de enriquecimiento, en el que se excluye a los que no responden al tratamiento agudo, seguido de una fase posterior de prevención de recaídas en los que responden al tratamiento; Las tasas de fracaso en los estudios que utilizan este diseño son tan bajas como el 25%. Temple ha descrito esta estrategia como un tipo de enriquecimiento predictivo, que produce una muestra que responde mejor al tratamiento y, por tanto, aumenta el tamaño del efecto. Se utilizó un diseño similar en el estudio aleatorizado de abstinencia de esketamina de Daly. Se Incluyó un componente de búsqueda de dosis en nuestra fase de prevención de recaídas doble ciego ya que no estaba claro cuál podría ser el rango de dosis oral eficaz.
En este estudio, 231 pacientes con TRD fueron tratados con 120 mg de R-107 por día durante 5 días, y 168 (72,7%) fueron incluidos como una población de respuesta enriquecida que fueron asignados al azar a un rango de dosis doble ciego de R-107 o placebo durante las siguientes 12 semanas. En esta fase doble ciego, la dosis de 180 mg administrada dos veces por semana mostró una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente significativa en los síntomas depresivos según la puntuación MADRS en comparación con el placebo, con una diferencia entre grupo y tratamiento de 6,1. Los efectos secundarios comúnmente observados en los ensayos clínicos de ketamina inyectada o intranasal (por ejemplo, disociación, sedación y aumento de la presión arterial) fueron mínimos y la tolerabilidad general fue buena. La mayoría de las dosis a los pacientes durante la fase doble ciego se realizaron en casa.
Los ensayos clínicos de antidepresivos agudos controlados con placebo en pacientes sin TRD tienen altas tasas de fracaso, hasta el 50% . Las tasas de fracaso de los estudios en pacientes con TRD pueden ser igualmente altas (47%), según la proporción de estudios de ketamina o esketamina financiados por la industria registrados en Clinicaltrials.gov entre 2010 y 2022, donde no se han publicado resultados. Como se analizó en la introducción, las tasas de fracaso (incapacidad de separar las respuestas entre los brazos activo y placebo) se pueden reducir mediante el uso de un diseño de enriquecimiento para eliminar a los que no responden al tratamiento, antes de una fase doble ciego de prevención de recaídas, y es consistente con una guía regulatoria sobre diseños de enriquecimiento. La tasa de fracaso en todos los estudios que utilizaron este diseño fue del 25% . Incluimos un componente de búsqueda de dosis en la fase doble ciego del presente estudio ya que no estaba claro cuál podría ser el rango de dosis oral efectiva. La dosis de R-107 utilizada en la fase de enriquecimiento (120 mg diarios durante 5 días) se basó en observaciones de informes de casos de pacientes con dolor y TRD que recibieron infusiones continuas de ketamina durante 5 días, quienes informaron mejoras en el estado de ánimo que ocurrieron entre 24 y 72 h . La exposición sostenida de la formulación en tableta a la norketamina durante 24 h después de la dosis una vez al día proporcionó una exposición farmacocinética prolongada similar. La dosificación de ketamina fue abierta durante la fase de enriquecimiento; por lo tanto, las altas tasas de remisión (57,1%) y respuesta (72,7%) de los participantes durante esta fase deben considerarse con cautela debido a los probables efectos de las expectativas. Durante la fase de tratamiento doble ciego, se observaron respuestas claras a la dosis, para la proporción de pacientes que recayeron y el tiempo medio hasta la recaída, y hubo tendencias relacionadas con la dosis para las reducciones en la puntuación total MADRS. La mayoría de las recaídas en los grupos de dosis de 0 a 120 mg ocurrieron dentro del mes posterior a la aleatorización . Sólo la diferencia media de tratamiento entre los grupos de 180 mg y placebo (-6,1) fue estadísticamente significativa, y este valor excede el umbral mínimo de diferencia clínicamente importante para los antidepresivos informado en la literatura.
Las tasas de recaída entre las semanas 2 y 13 en pacientes asignados al azar a los grupos de placebo y de dosis de 180 mg (70,3% y 43,7% respectivamente) son más altas que las informadas en un metanálisis de estudios de prevención de recaídas con antidepresivos en pacientes sin TRD. y en pacientes con TRD inscritos en un estudio aleatorizado de abstinencia de esketamina. Esto podría deberse a la duración mucho más corta de la dosificación abierta en el presente estudio (5 días) en comparación con 16 semanas en pacientes con TRD, y una media de 16,4 semanas en pacientes con depresión sin TRD. Estos períodos de dosificación más largos antes de la retirada aleatoria podrían seleccionar pacientes con respuesta estable, lo que reduciría las tasas de recaída posteriores.
Muchas de las variables secundarias de resultados de eficacia también mostraron tendencias relacionadas con la dosis en comparación con el placebo; sin embargo, estos no fueron estadísticamente significativos, presumiblemente debido al tamaño pequeño de los grupos de dosis, lo que puede haber reducido el poder estadístico.
Los eventos adversos comúnmente informados durante la fase de enriquecimiento de etiqueta abierta incluyeron mareos, dolor de cabeza, disociación, sensación anormal, fatiga y náuseas. La intensidad de la disociación en los 26 participantes (11,6%) que informaron este evento adverso fue menor, como lo demuestran las puntuaciones medias de CADSS de 3 o menos para todos los participantes. Los efectos secundarios más comunes informados en la fase doble ciego de prevención de recaídas fueron dolor de cabeza, mareos, ansiedad, estado de ánimo deprimido y disociación , la mayoría de los cuales fueron de intensidad leve a moderada. Otras diferencias notables con respecto a los eventos adversos comúnmente reportados después de la administración de ketamina o esketamina fueron la ausencia de efectos secundarios cardiovasculares, especialmente relacionados con el aumento de la presión arterial, bajas tasas de disociación y también tasas muy bajas de sedación. Las calificaciones medias de los síntomas de cistitis utilizando el cuestionario de puntuación de síntomas de cistitis intersticial/dolor de vejiga (BPIC-SS) se mantuvieron por debajo de 3 puntos durante todo el estudio, de un máximo de 38, sin diferencias entre los grupos de placebo y de dosis de 180 mg.
Otra preocupación común sobre la mayoría de las formulaciones de ketamina y esketamina disponibles actualmente es el riesgo de desvío y abuso. Las tabletas de ketamina de liberación prolongada utilizadas en este estudio son excepcionalmente duras y difíciles de romper, debido al recocido del óxido de polietileno durante su proceso de fabricación. Esta propiedad puede hacer que sea menos probable que esta formulación se desvíe para abuso, debido a la dificultad en la manipulación de las tabletas. No hubo conocimiento de ningún participante que informara que deseaba tomar las tabletas, y solo un participante fue retirado del estudio por falta de cumplimiento. La mayor parte de la dosificación de comprimidos doble ciego después del día 8 se produjo en casa en lugar de en la clínica, y las visitas a la clínica fueron breves, lo que los participantes informaron anecdóticamente como convenientes. Estos atributos potencialmente mejoran la escalabilidad del uso de ketamina en la comunidad, debido a la menor necesidad de monitoreo en la clínica, y también reducirían los costos asociados con las visitas a la clínica.
Hay varias limitaciones importantes para el ensayo. El diseño del estudio (enriquecimiento seguido de prevención de recaídas) tenía como objetivo reducir el riesgo de fracaso del estudio. Debido a que este tipo de diseño elimina a los que no responden antes de la aleatorización, es probable que esta estrategia sobreestime los niveles poblacionales de respuesta al tratamiento con R-107, y se necesitan futuros ensayos clínicos no enriquecidos para abordar este problema. Hay relativamente pocos datos sobre la eficacia y tolerabilidad después de la dosificación oral de ketamina en comparación con la dosificación intravenosa o intranasal, y no es posible comparar directamente los hallazgos del presente estudio con estudios que utilizan vías de administración no orales. Este estudio incluyó tanto a participantes que tomaban antidepresivos (n = 165) como a aquellos que no los tomaban (n = 60). Los análisis secundarios no mostraron diferencias en la respuesta aguda (fase abierta) a la ketamina (la reducción media (IC del 95 %) en la puntuación MADRS para quienes tomaban un antidepresivo fue −19,2 versus −16,6 para quienes no tomaban un antidepresivo (−2,6). (-5,19 a 0,02)). Durante la fase doble ciego, hubo una reducción mayor pequeña pero estadísticamente significativa en las puntuaciones MADRS en el día 92 en los pacientes que tomaban antidepresivos que en los que no, respectivamente, -6,5 (-12,5 a -0,6) versus – 2,5 (-12,6 a 7,7). Se necesitan estudios más amplios para determinar si estas dos poblaciones responden de manera diferente a la ketamina oral. Además, el protocolo no requirió que los pacientes comenzaran con un nuevo antidepresivo al momento de comenzar la medicación del estudio, como lo haría este diseño tienen una interpretación complicada de esta intervención.
En conclusión, las tabletas de R-107 de liberación prolongada fueron efectivas, seguras y bien toleradas en una población enriquecida de pacientes con TRD. El uso de una formulación de ketamina en dosis orales de liberación prolongada puede ser ventajoso en comparación con la dosificación intranasal o intravenosa, en términos de menor intensidad de disociación, menor riesgo de abuso, menor frecuencia e intensidad de los efectos secundarios sedantes y cardiovasculares, y mayor conveniencia para la administración en la comunidad.