Resumen
Las enfermedades renales que conducen al síndrome nefrótico se caracterizan por la presencia de cantidades excesivas de proteínas en la orina. Este fenómeno suele ser causado por daño renal, específicamente, daño a los podocitos, que son células epiteliales especializadas de la barrera de filtración glomerular que regulan el proceso de filtración.
La enfermedad de cambios mínimos y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria en adultos, junto con el síndrome nefrótico idiopático en niños, son podocitopatías inmunomediadas que conducen al síndrome nefrótico. Se han encontrado autoanticuerpos dirigidos contra la nefrina en pacientes con enfermedad de cambios mínimos, pero sus funciones clínicas y fisiopatológicas no están claras.
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Hengel, et.al. (N Engl J Med 2024;391:422-433.DOI: 10.1056/NEJMoa2314471) realizaron un estudio multicéntrico para analizar los autoanticuerpos antinefrina en adultos con enfermedades glomerulares, incluidas la enfermedad de cambios mínimos, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la nefropatía membranosa, la nefropatía por IgA, la glomerulonefritis asociada a vasculitis Anca+ y la nefritis lúpica, así como en niños con síndrome nefrótico idiopático y en controles. También crearon un modelo experimental de ratón mediante inmunización activa con nefrina murina recombinante.
Resultados
El estudio incluyó a 539 pacientes (357 adultos y 182 niños) y 117 controles. Entre los adultos, se encontraron autoanticuerpos antinefrina en 46 de los 105 pacientes (44%) con enfermedad de cambios mínimos, 7 de 74 (9%) con glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria, y solo en casos raros entre los pacientes con otras afecciones. De los 182 niños con síndrome nefrótico idiopático, 94 (52%) tenían autoanticuerpos antinefrina detectables. En el subgrupo de pacientes con enfermedad de cambios mínimos activa o síndrome nefrótico idiopático que no estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor, la prevalencia de autoanticuerpos antinefrina fue tan alta como 69% y 90%, respectivamente. En la inclusión en el estudio y durante el seguimiento, los niveles de autoanticuerpos antinefrina se correlacionaron con la actividad de la enfermedad. La inmunización experimental indujo un síndrome nefrótico, un fenotipo similar a la enfermedad de cambios mínimos, localización de IgG en el diafragma de hendidura de los podocitos, fosforilación de nefrina y cambios graves en el citoesqueleto en ratones.
Conclusiones
En este estudio, los autoanticuerpos antinefrina circulantes fueron comunes en pacientes con enfermedad de cambios mínimos o síndrome nefrótico idiopático y parecieron ser marcadores de la actividad de la enfermedad. Su unión en el diafragma de hendidura indujo disfunción de los podocitos y síndrome nefrótico, lo que resalta su importancia fisiopatológica.
En detalle
La disfunción de los podocitos se ha asociado con diversos factores, entre ellos mutaciones genéticas, alergias, infecciones, neoplasias linfoides, ciertos fármacos y enfermedades autoinmunes. Las podocitopatías graves que suelen dar lugar al síndrome nefrótico incluyen la enfermedad de cambios mínimos, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria (GEFS) y la nefropatía membranosa, que son términos descriptivos basados en patrones histológicos. Dado que los niños con proteinuria rara vez se someten a una biopsia renal, suelen recibir un diagnóstico de «síndrome nefrótico idiopático». Aunque los avances recientes han aclarado las características fisiopatológicas de la nefropatía membranosa, las causas subyacentes de la enfermedad de cambios mínimos, la GEFS primaria y el síndrome nefrótico idiopático no están claras. Dadas sus características histológicas superpuestas, como el borramiento extenso de los procesos del pie de los podocitos, a menudo se supone que estas afecciones representan diferentes manifestaciones dentro de un espectro de enfermedades, lo que resalta la complejidad de estas enfermedades renales y la necesidad de enfoques individualizados y basados en la patobiología para el diagnóstico y el tratamiento.
En este sentido, la reciente observación de anticuerpos contra la nefrina en algunos pacientes con enfermedad de cambios mínimos y FSGS recurrente tiene el potencial de mejorar nuestra comprensión, clasificación y tratamiento de la enfermedad de cambios mínimos y FSGS. La nefrina es una proteína clave de la compleja arquitectura del diafragma de hendidura del podocito y tiene amplias funciones de señalización; la lesión grave del podocito ocurre en la mutación genética o la inactivación experimental de la nefrina.
En este estudio multicéntrico de Hengel, et.al. (N Engl J Med 2024;391:422-433.DOI: 10.1056/NEJMoa2314471), desarrollaron nuevos métodos para detectar autoanticuerpos antinefrina y examinaron estos autoanticuerpos en adultos con enfermedades glomerulares confirmadas por biopsia, niños con síndrome nefrótico idiopático y controles. Evaluaron además la relación entre estos anticuerpos y la actividad de la enfermedad durante el seguimiento clínico y exploraron el modo de acción fisiopatológico de los autoanticuerpos antinefrina en los podocitos en un entorno experimental.
Encontraron autoanticuerpos antinefrina en el 44% de los pacientes adultos con enfermedad de cambios mínimos y en el 9% de aquellos con FSGS primaria, así como en el 52% de los niños con síndrome nefrótico idiopático, que define estas afecciones como podocitopatías asociadas a antinefrina. Entre los pacientes con enfermedad de cambios mínimos o síndrome nefrótico idiopático que tenían enfermedad activa antes del tratamiento inmunosupresor, la prevalencia de estos anticuerpos fue del 69% y el 90%, respectivamente. No se detectaron autoanticuerpos antinefrina en muestras de suero o plasma de pacientes con nefropatía por IgA sin cambios mínimos, pacientes con glomerulonefritis asociada a ANCA, pacientes con nefritis lúpica o controles sanos. Sin embargo, detectaron autoanticuerpos antinefrina en un paciente con FSGS no primaria y un paciente con nefropatía membranosa asociada a PLA2R. Los autores especulan que algunos casos que habían sido clasificados como FSGS no primaria en realidad eran FSGS primaria en pacientes que estaban en remisión parcial en el momento del muestreo, escapando así a sus criterios de clasificación para FSGS primaria. También especulan que el caso de nefropatía membranosa antinefrina positiva podría representar un caso raro de nefropatía membranosa concomitante y enfermedad de cambios mínimos o un caso aún no descrito de epítopo intermolecular que se propaga en la membrana celular dañada del podocito. En este estudio, un niño en el grupo de control (el niño en ese grupo que tuvo la mayor cantidad de infecciones de las vías respiratorias superiores) mostró una reactividad inesperada a la nefrina, lo que sugiere que pueden ocurrir resultados positivos en niños infectados con frecuencia. Los análisis de muestras de seguimiento identificaron los autoanticuerpos antinefrina circulantes como un biomarcador nuevo y confiable para monitorear la enfermedad en pacientes con podocitopatías asociadas a antinefrina, ya que su presencia se correlacionó con la actividad de la enfermedad en el momento de la inscripción inicial al estudio y durante el seguimiento tanto en adultos como en niños. Los autoanticuerpos antinefrina ocasionalmente desaparecieron antes de la resolución de la proteinuria y, en algunos pacientes, la proteinuria disminuyó aunque los autoanticuerpos antinefrina permanecieron. Este fenómeno puede indicar los límites de sensibilidad del ensayo, la curación tardía de los glomérulos o la activación de mecanismos de reparación intrínsecos que contrarrestan los efectos de los autoanticuerpos.
En tres pacientes con podocitopatía asociada a antinefrina, se demostró que la terapia dirigida a las células B con rituximab eliminò los autoanticuerpos antinefrina e indujo la remisión clínica. Este hallazgo sugiere que la remisión inducida por rituximab en pacientes con síndrome nefrótico puede ser una consecuencia de la depleción de autoanticuerpos, potencialmente además de los efectos mediados por células T , como se discutió previamente.
La detección de autoanticuerpos antinefrina ha demostrado ser un desafío. Los métodos tradicionales como el Western blotting directo, que es eficaz para identificar autoanticuerpos en pacientes con nefropatía membranosa, no han sido eficaces para identificar anticuerpos antinefrina, posiblemente debido a la baja abundancia o afinidad de estos autoanticuerpos; por lo tanto, se necesita un ensayo de alta sensibilidad. El ensayo de los autores de inmunoprecipitación, que enriquece la IgG, facilitó la identificación cualitativa específica y confiable de los autoanticuerpos antinefrina. Su técnica híbrida recientemente desarrollada, que combina la inmunoprecipitación con una prueba ELISA de nefrina, también permitió la medición cuantitativa de los niveles de autoanticuerpos antinefrina. Esta cuantificación de anticuerpos puede transformar potencialmente el manejo de los síndromes nefróticos al proporcionar alternativas no invasivas para el diagnóstico, mejorar la evaluación del tratamiento y mejorar las estrategias de trasplante renal en pacientes con FSGS primaria recurrente.
La fuerte correlación entre la actividad de la enfermedad y la detección de autoanticuerpos antinefrina, junto con la especificidad de estos autoanticuerpos entre las enfermedades glomerulares, sugiere que estos anticuerpos no son simplemente un subproducto del daño de los podocitos, sino que desempeñan un papel causal en las características patobiológicas de la enfermedad. La patogenicidad de los autoanticuerpos antinefrina también se ilustró por el desarrollo de autoanticuerpos antinefrina y síndrome nefrótico en ratones que fueron inmunizados con nefrina. A diferencia de los modelos inmunológicos de nefropatía membranosa, la enfermedad en este modelo fue desencadenada por una sola inmunización y se manifestó rápidamente a bajas concentraciones de anticuerpos. Además, se descubriò que los autoanticuerpos antinefrina inducían la fosforilación de la nefrina en la tirosina Y1191, un proceso crítico para mediar la endocitosis de la nefrina y mantener la integridad del citoesqueleto de los podocitos, lo que resultó en alteraciones profundas de la actina y el citoesqueleto. Los hallazgos sugieren un nuevo tipo de enfermedad renal mediada por anticuerpos, en la que los autoanticuerpos de bajo nivel, como los que se dirigen a la nefrina, alteran la función renal sin desencadenar respuestas inmunitarias tradicionales.
Este excelente estudio reveló la presencia generalizada de autoanticuerpos antinefrina en pacientes con síndrome nefrótico en todos los grupos de edad, estableció estos autoanticuerpos como indicadores de la actividad de la enfermedad y sugirió la patogenicidad directa de estos autoanticuerpos. En conjunto, estos importantes descubrimientos abren nuevas vías para futuros estudios prospectivos e intervenciones médicas adaptadas fisiopatológicamente para las enfermedades glomerulares.