Importancia Los estudios epidemiológicos indican una alta tasa de enfermedades autoinmunes entre los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo y otras enfermedades psiquiátricas. La profundización de la comprensión de las diátesis inflamatorias de las enfermedades psiquiátricas puede abrir las puertas a nuevos paradigmas de tratamiento para los trastornos psiquiátricos.
Objetivos
Evaluar si el síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo (PANS) pediátrico está asociado con una diátesis inflamatoria mediante la evaluación de los signos de activación inmunitaria y vasculopatía durante una exacerbación de los síntomas psiquiátricos (brote), estimando el riesgo de desarrollar artritis y otras enfermedades autoinmunes y caracterizando los subtipos de artritis.
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Este estudio de cohorte retrospectivo utilizó datos clínicos longitudinales de 193 pacientes consecutivos con PANS seguidos en la Clínica de Salud Conductual Inmunológica de Stanford desde el 1 de septiembre de 2012 hasta el 31 de diciembre de 2021 [Ma,et,al.,[JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421688. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.21688].
Principales resultados y medidas
Se revisaron los registros médicos y se recopiló un conjunto predefinido de marcadores inmunitarios que se midieron durante un brote y las características y los hallazgos de imágenes de la artritis y otras enfermedades autoinmunes. Los marcadores de activación inmunitaria incluyeron (1) signos de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos antihistona, anticuerpos antitiroglobulina, ensayo de unión de C1q y niveles de complemento [C3 y C4]); (2) signos de desregulación inmunitaria o inflamación (leucopenia, trombocitosis, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular); y (3) signos de vasculopatía (livedo reticularis, enrojecimiento e hinchazón periungueales, banda onicodérmica anormalmente prominente, petequias palatinas, antígeno del factor von Willebrand alto y dímero D alto). Por último, se estimó el riesgo acumulativo de desarrollar artritis y enfermedades autoinmunes utilizando la probabilidad de supervivencia límite del producto (Kaplan-Meier).
Resultados
El estudio incluyó datos de 193 niños (112 varones [58,0%]) que tenían PANS a una edad media (DE) de 7,5 (3,5) años. Se les hizo un seguimiento durante una media (DE) de 4,0 (2,1) años. Entre los evaluados para marcadores de activación inmunitaria, el 54,2% (97 de 179) tenían marcadores no específicos de autoinmunidad, el 12,0% (22 de 184) tenían signos no específicos de desregulación inmunitaria o inflamación y el 35,8% (69 de 193) tenían signos de vasculopatía.
A los 14 años de edad, la incidencia acumulada estimada de artritis fue del 28,3 % (IC del 95 %, 20,8 %-36,3 %), y la incidencia acumulada estimada de otra enfermedad autoinmune fue del 7,5 % (IC del 95 %, 4,0 %-12,4 %). Los hallazgos novedosos en el subgrupo con artritis incluyen engrosamiento de la cápsula articular (55,0 % [22 de 40]), dolor a la palpación en la articulación interfalángica distal (81,8 % [45 de 55]) y dolor a la palpación de la apófisis espinosa (80,0 % [44 de 55]). Entre los 55 pacientes con artritis, los subtipos más comunes de artritis incluyeron artritis relacionada con entesitis (37 [67,3 %]), espondiloartritis (27 [49,1 %]) y artritis psoriásica (10 [18,2 %]).
Conclusiones y relevancia
Este estudio de Ma,et,al.,[JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421688. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.21688] encontró que los pacientes con PANS muestran signos de activación inmunitaria y vasculopatía durante los brotes de síntomas psiquiátricos y tienen un mayor riesgo de desarrollar artritis y otras enfermedades autoinmunes en comparación con la población pediátrica general. El subtipo de artritis más común fue la artritis relacionada con entesitis. Estos hallazgos sugieren que el PANS puede ser parte de una afección inflamatoria multisistémica en lugar de un trastorno psiquiátrico o neuroinflamatorio aislado.
En Detalle
El síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico (PANS) se caracteriza por síntomas obsesivo-compulsivos de inicio abrupto más otros síntomas neuropsiquiátricos de inicio abrupto (alteración del sueño, cambios urinarios, pérdida de la función cognitiva, deterioro del comportamiento, labilidad emocional e irritabilidad) que causan una angustia significativa al paciente, la familia o el cuidador.
El síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico sigue un curso recurrente-remitente de brotes (deterioro abrupto de los síntomas psiquiátricos) entre períodos de relativa inactividad de los síntomas. La clasificación de los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas (PANDAS) requiere una asociación temporal con la infección por estreptococos del grupo A (GAS).
El término más general, PANS, describe síntomas similares a los de PANDAS pero es agnóstico con respecto a la infección precedente. Las recomendaciones provisionales para el tratamiento del PANS incluyen (1) eliminar la infección si está presente, (2) tratamientos antiinflamatorios y (3) atención psiquiátrica estándar. Los tratamientos antiinflamatorios incluyen inmunoglobulina intravenosa, corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroides, pero faltan ensayos controlados con placebo aleatorizados.
La evidencia emergente muestra un papel para los sistemas inmunológicos adaptativo e innato en el PANS y el PANDAS, probablemente involucrando la inflamación de los ganglios basales. Las imágenes muestran hinchazón de los ganglios basales en la etapa aguda, activación de la microglia y cambios microestructurales. Xu y colegas identificaron autoanticuerpos que se dirigen y alteran la función de las interneuronas colinérgicas en los ganglios basales.
Los pacientes con PANS o PANDAS tienen movimientos durante el sueño de movimientos oculares rápidos, un factor asociado con otros trastornos de los ganglios basales, incluida la enfermedad de Parkinson. Chain y colegas encontraron subconjuntos de autoanticuerpos que distinguen a los pacientes con PANDAS de los controles. Los modelos animales de PANDAS demuestran una respuesta inmunitaria adaptativa, que involucra autoanticuerpos y células Th17, lo que conduce a hallazgos patológicos del sistema nervioso central, incluido daño neurovascular que afecta los ganglios basales.
Rahman y colegas informaron que los monocitos proinflamatorios estaban más elevados durante los períodos de exacerbación que durante los períodos de recuperación; ambos períodos tenían niveles más altos que los controles. Aproximadamente un tercio de los pacientes con PANS sometidos a punción lumbar tienen niveles elevados de proteína en el líquido cefalorraquídeo y/o niveles elevados del cociente de albúmina, que puede ser un marcador no específico de neuroinflamación. Estos hallazgos respaldan una diátesis inflamatoria en un huésped inmunogenéticamente susceptible.
Los autores postulan que la neuroinflamación postinfecciosa de PANS o PANDAS podría estar acompañada o asociada con inflamación sistémica, como se observa en la fiebre reumática aguda, donde los pacientes a menudo desarrollan trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), labilidad emocional, movimientos involuntarios, artritis, vasculitis, carditis y otros signos inflamatorios. Dadas las sospechas de bases inflamatorias de PANS, el objetivo de Ma y colegas ,fue evaluar los signos de activación inmune y vasculopatía durante los brotes y estimar el riesgo de desarrollar artritis y otras enfermedades autoinmunes entre los niños con PANS.
Hasta donde sabemos, este es el informe más grande de pacientes con PANS a los que se les realizó un seguimiento longitudinal para detectar signos y enfermedades inflamatorias. Un estudio anterior informó que entre los primeros pacientes que acudieron a la clínica, un tercio desarrolló artritis, pero el estudio no subtipificó la artritis ni describió las enfermedades autoinmunes.
Por lo tanto, este estudio de Ma y colegas brinda más detalles sobre una población de pacientes más grande. Observaron una frecuencia inesperadamente alta de signos de activación inmunitaria, artritis y enfermedad autoinmune, lo que sugiere que el PANS en sí mismo es parte de una diátesis inflamatoria, similar al lupus neuropsiquiátrico o la corea de Sydenham, donde la neuroinflamación es comórbida con la artritis y otros signos inflamatorios.
Varias anomalías (livedo reticularis; enrojecimiento e hinchazón periungueales; y bandas onicodérmicas prominentes, similares a las uñas de Terry, un indicador inespecífico conocido de inflamación sistémica) pueden representar una vasculitis de vasos pequeños de bajo nivel en PANS, en consonancia con sus hallazgos de nivel elevado de antígeno del factor de von Willebrand y dímero D en un subconjunto de pacientes.
La mayoría de los pacientes no tenían una infección activa en el momento de la presentación; por lo tanto, no sospechamos que un dímero D alto represente un signo de infección manifiesta. Todavía no sabemos cómo las variables de laboratorio se agrupan entre sí o se agrupan con los hallazgos del examen físico de vasculopatía y artritis.
El alto nivel de anticuerpos antihistona es otro hallazgo notable. Ma y colaboradores evaluaron proactivamente este autoanticuerpo dada la preocupación por el lupus inducido por fármacos. Además, un pequeño estudio indicó que los anticuerpos antihistona estaban asociados con el lupus neuropsiquiátrico. Aunque se observaron anticuerpos antihistona en su cohorte PANS, no estaban elevados en la cohorte PANS Karolinska.Ma,te.al., planean estudiar los altos niveles de anticuerpos antihistona en esta población y compararlos con controles sanos.
La inflamación en esta cohorte no provoca una respuesta de fase aguda significativa porque la inflamación relacionada con PANS probablemente esté asociada con ERA y SpA juvenil. Se han propuesto 4 criterios de clasificación para SpA juvenil, y ninguno de ellos incluía la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular.
Las formas adultas de estas enfermedades pueden incluir una elevación de la velocidad de sedimentación globular probablemente debido a una inflamación más avanzada, a diferencia de la población de pacientes, a quienes examinaron y diagnosticaron artritis en una etapa temprana. Además, la presentación temprana de la espondilitis axial no se asocia con niveles elevados de proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular.
Los investigadores hicieron Elhallazgo novedoso de capsulitis en 22 de 40 pacientes (55,0%) con artritis, pero no de capsulitis en los 27 pacientes que se sometieron a una ecografía articular y no cumplieron los criterios de artritis. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de capsulitis en niños con artritis periférica, con la excepción de la artritis de la articulación temporomandibular pediátrica. Se informa de capsulitis y dolor a la palpación de la articulación interfalángica distal en adultos con APs.
Dada la alta tasa de picaduras ungueales y entesitis en pacientes con capsulitis y dolor a la palpación de la articulación interfalángica distal, es posible que la capsulitis y el dolor a la palpación de la articulación interfalángica distal puedan ser marcadores tempranos de APs o estar asociados con APs entre pacientes con PANS.
Las descripciones del tipo de artritis en esta cohorte en particular se detallan en una serie de casos de 7 pacientes en los que las figuras indican una distinción entre la membrana sinovial y la cápsula. Los estudios ecográficos previos de artritis juvenil se basaban en tecnología antigua y es posible que no hayan podido distinguir entre sinovitis y capsulitis. Por lo tanto, el hallazgo de capsulitis en su cohorte actual puede no ser novedoso, sino que se basa en una tecnología ecográfica más nueva.
La incidencia de dolor a la palpación en la articulación interfalángica distal (81,8 %) es mucho mayor que en las cohortes típicas de artritis juvenil. Hemke et al encontraron que el 4,4 % de los pacientes con artritis juvenil oligoarticular y poliarticular tenían afectación de la articulación interfalángica distal en la presentación inicial.
Teniendo en cuenta que también se ha observado amplificación del dolor en la cohorte actual PANS y se ha informado en la APs (rango, 10 %-27 %) y la espondiloartritis axial (rango, 4 %-25 %),52 este hallazgo plantea la posibilidad de que el dolor a la palpación en la articulación interfalángica distal pueda representar una respuesta al dolor mejorada. Sin embargo, dada la alta prevalencia de picaduras en las uñas, a menudo asociadas con entesitis y/o artritis en la articulación interfalángica distal (entre los pacientes con APs), se sospecha0 que el hallazgo de dolor a la palpación en la articulación interfalángica distal podría ser un signo temprano de que estos pacientes tienen una afección asociada con la APs.
El dolor a la palpación de la apófisis espinosa fue el punto de entesitis más común, observado en el 80,0 % de los pacientes con artritis y el 24,6 % de los pacientes sin artritis. Hasta donde sabemos, no se han realizado investigaciones previas sobre este hallazgo en niños.
Para este estudio, fueron estrictos con su clasificación de la artritis y es posible que se ha subregistrada porque casi una cuarta parte de los niños que no tenían un diagnóstico de artritis tenían dolor a la palpación de la apófisis espinosa y/o dolor a la palpación de la inserción del tendón de Aquiles.
Para muchos pacientes con PANS, los hallazgos de artritis en el examen físico son sutiles, incluso sin inmunomodulación. Este fenómeno está bien descrito en la artritis psoriásica, donde la artritis a menudo es «seca» (sin derrame ni hinchazón) e insidiosa, y en la fiebre reumática aguda, donde el dolor de la artritis a menudo es inconmensurable con los hallazgos del examen.
La ecografía musculoesquelética se ha vuelto más accesible y es fundamental en el diagnóstico de la artritis seca. Por lo tanto, se debe tener un umbral bajo para solicitar imágenes. El diagnóstico temprano permite un tratamiento más temprano de la artritis entre los niños que padecen una afección compleja como PANS.
Los exámenes físicos pueden revelar signos tempranos de artritis, como la formación de hoyuelos en las uñas(pitting), que a menudo es un factor asociado con la artritis. El calor articular y las anomalías en las imágenes son signos objetivos útiles de inflamación articular. Recientemente,los autores reexaminaron los registros clínicos de 9 de los pacientes con anomalías sutiles en la ecografía musculoesquelética que no cumplían los criterios ILAR o ASAS para artritis y 5 de esos pacientes ahora cumplen los criterios para artritis.
Aunque la formación de hoyuelos en las uñas es muy común en esta población de pacientes (9,4%-16,4%), el diagnóstico de psoriasis es menos común (2,6%), probablemente reflejando su rigurosa clasificación de enfermedades autoinmunes. Aunque a menudo se encuentra evidencia sutil de psoriasis en el examen, no siempre se deriva al paciente a dermatología para un diagnóstico confirmatorio debido al deterioro del paciente .
La mayoría de los pacientes tenían un subgrupo superpuesto o interconectado de diagnósticos (ERA, PsA y SpA), que es claramente diferente cuando se compara con la artritis reumatoide y otras formas de artritis juvenil. Este subgrupo está sobrerrepresentado, mientras que otros subtipos de artritis idiopática juvenil (AIJ) no están representados (artritis oligoarticular extendida, artritis poliarticular con factor reumatoide negativo o positivo, artritis sistémica), lo que sugiere un vínculo fisiopatológico entre este subgrupo y PANS.
La artritis relacionada con entesitis forma parte de los criterios de clasificación ILAR para AIJ y no se aplica a adultos. Sin embargo, se cree que la ERA es una forma frustrada de APs y SpA. Hasta donde sabemos, todavía no hay criterios validados para SpA juvenil, y muchos pacientes pediátricos con dolor lumbar inflamatorio se clasifican como ERA dado que no cumplen los criterios ASAS para SpA (porque los criterios se desarrollaron utilizando principalmente datos de adultos). Tanto la APs como la SpA son insidiosas en su presentación, y separar los diagnósticos de ERA y SpA es una construcción artificial en los jóvenes; por lo tanto, se aplicaron los criterios de clasificación de ERA a pesar de que los pacientes tenían 16 años de edad o más.
La IL-17 se ha visto implicada en (1) modelos animales de PANDAS, (2) subtipos de artritis en su cohorte PANS o PANDAS, (3) TOC pediátrico y (4) psoriasis. En modelos murinos, se ha demostrado que la infección repetida por GAS induce una respuesta Th17 robusta en el tejido linfoide asociado a la nariz. Este modelo mostró que la exposición a GAS promovía la migración y la persistencia de células Th17 específicas de GAS al cerebro, lo que conduce a una disfunción neurovascular.
Además, se encuentran células Th17 específicas de GAS en las amígdalas de pacientes expuestos a GAS. La interleucina-17 es probablemente un factor asociado con los 3 tipos de artritis superpuestos que vieron en su cohorte y también se ha informado que está presente en niveles altos en pacientes pediátricos con TOC.
De manera similar al modelo de ratón PANDAS, las infecciones repetidas por GAS también pueden desempeñar un papel en la psoriasis, lo que hace que el hallazgo de hoyuelos en las uñas en su cohorte sea relevante porque es un hallazgo común en la psoriasis.
Existe una alta tasa de síntomas psiquiátricos (incluidos TOC y depresión) en la psoriasis. Los adultos con SpA tienen una alta tasa de TOC y de ira-hostilidad en comparación con los controles y tienen una alta tasa de depresión, ansiedad y fatiga. En un estudio pediátrico, McHugh et al observaron que los pacientes con artritis (ERA, SpA y artritis poliarticular) que tenían artritis más activa tenían un peor funcionamiento psicológico y más trastornos emocionales.
La proporción de artritis y enfermedad autoinmune en su cohorte es significativamente mayor que la observada en la población general, donde la prevalencia de JIA se estima en 20,5 casos por 100 000 personas y la incidencia anual se estima en 7,8 casos por 100 000.62 En contraste, observaron una incidencia acumulada del 28,3 % a los 14 años de edad y una tasa de incidencia de 2120 por 100 000 personas por año para la artritis de inicio juvenil (criterios ILAR y/o ASAS).
Aunque los criterios ASAS (para SpA) y los criterios Calin (para dolor lumbar inflamatorio) no han sido validados formalmente y se piensa que tienen poca sensibilidad en niños, muchos de los pacientes cumplen con estos criterios.
Se estima que la prevalencia de enfermedades autoinmunes (incluida la artritis reumatoide) es del 4,5% al 9,4% de la población adulta general, y la edad típica de diagnóstico es la edad adulta. La prevalencia de enfermedades autoinmunes en niños es mucho menor que en la población general, ya que solo un puñado de enfermedades autoinmunes tienen inicio juvenil.
Sin embargo, dentro de su cohorte, la incidencia acumulada de otras enfermedades autoinmunes (sin incluir la artritis) a los 14 años de edad fue del 7,5%. Un estudio de prevalencia publicado previamente sobre el “fenómeno autoinmune” en PANDAS (basado en autoanticuerpos contra la enfermedad tiroidea y celíaca) no evaluó formalmente la ERA, la PsA y la SpA, ya que estos diagnósticos se basan en el examen físico y no en los autoanticuerpos.
Se planea estudiar cómo se agrupan las variables inflamatorias en su cohorte y cómo los marcadores de laboratorio se correlacionan con los hallazgos del examen físico de la vasculopatía en la presentación y se asocian con la artritis y las trayectorias de los síntomas psiquiátricos. No se han establecido rigurosamente rangos de referencia pediátricos para ciertos resultados de laboratorio, como los anticuerpos antihistona y el antígeno del factor de von Willebrand. Por lo tanto, suelen objetivo es comparar todos los marcadores establecidos en este estudio con una población de control emparejada por edad y sexo.
Su recopilación de datos no incluyó la revisión de la historia clínica electrónica de todas las articulaciones dolorosas. En cambio, centraron su revisión en las características clínicas que diferenciaban a esta población de pacientes de las cohortes típicas con JIA (es decir, dolor en la articulación DIP, dolor en el proceso espinoso). Se planea informar el recuento completo de 66 articulaciones hinchadas y 68 dolorosas, y el índice de entesitis de Mander en la presentación clínica y la evolución de la artritis en esta cohorte
Limitaciones
Este estudio tiene algunas limitaciones. No tenían una muestra de control para hacer una comparación directa, pero este es un proyecto futuro planificado que depende de la financiación. No estudiaron medicamentos que podrían estar asociados con el riesgo de artritis, pero este será un estudio futuro. Su estudio está limitado por la falta de datos.
Los cambios en sus estándares clínicos y la complejidad de la presentación psiquiátrica de los niños desafiaron la realización de pruebas y exámenes integrales. Inicialmente se centraron en los desencadenantes infecciosos de PANS o PANDAS y realizaron exámenes reumatológicos solo para niños con dolor articular. Cuando se dieron cuenta de que los niños no informaban los síntomas articulares, estandarizaron sus evaluaciones para incluir una evaluación reumatológica integral.
No se incluyeron los datos de laboratorio de los niños con fobia a las agujas, volumen sanguíneo pequeño debido a su corta edad, comportamiento desafiante y/o falta de seguro. Por lo tanto, sus resultados probablemente sean más precisos para los pacientes recientes y mayores y aquellos con enfermedades psiquiátricas menos graves. Aunque sus hallazgos pueden ser relevantes para otras afecciones neuropsiquiátricas posinfecciosas, los resultados no deben generalizarse más allá de los pacientes con PANS.
Conclusiones
El síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico se caracteriza actualmente como una enfermedad psiquiátrica de inicio abrupto que probablemente afecta los ganglios basales. Los hallazgos de Ma y colegas demuestran que una proporción significativa de pacientes con PANS tienen evidencia de inflamación sistémica sutil y plantean la posibilidad de que los síntomas psiquiátricos reflejen una respuesta cerebral a un proceso global.
Los pacientes tenían marcadores elevados que sugerían autoinmunidad o inflamación inespecífica y afectación vascular de vasos pequeños en la presentación de la enfermedad psiquiátrica y un mayor riesgo de desarrollar artritis y/u otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias en comparación con la población pediátrica general.
La copia baja del gen C4 se ha descrito anteriormente como un factor de riesgo para desarrollar artritis en su cohorte. Aunque los hallazgos de laboratorio de inflamación son sutiles, la inflamación (normalmente un hallazgo microscópico) es lo suficientemente significativa como para ser detectada en ecografías articulares. Abordar la inflamación puede ser fundamental para prevenir el desarrollo de artritis y otras enfermedades autoinmunes, pero se necesitan ensayos clínicos para determinar la asociación de los antiinflamatorios con los síntomas psiquiátricos en esta población de pacientes.
Ronald Palacios Castrillo