Ronald Palacios Castrillo
Dedicado a los pacientes con esta enfermedad, en especial a los pacientes a quienes he diagnosticado y tratado de Enfermedad de Parkinson.
Se prevé que la carga mundial de la enfermedad de Parkinson aumente en las próximas décadas a medida que aumente el número y la proporción de adultos mayores.
Esta revisión aborda los avances de la investigación desde 1998, e incluye conceptos introducidos recientemente relevantes para la práctica clínica(1,2).
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Durante dos siglos, la enfermedad de Parkinson ha sido diagnosticada clínicamente sobre la base del síndrome motor característico de bradicinesia acompañado de temblor en reposo, rigidez y deterioro del reflejo postural, todo en gran medida el resultado de la disfunción dopaminérgica en el sistema nigroestriatal.3.
Los avances en nuestra comprensión de la enfermedad sugieren que puede ser posible una definición biológica, pero aún quedan muchas preguntas.4,5. En esta revisión, utilizamos la definición clínica de la enfermedad de Parkinson.
Epidemiología
La incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson aumentan con la edad(6,7), con una proporción hombre:mujer de aproximadamente 2:1. En varios estudios, las tasas de incidencia varían de 47 a 77 casos por 100.000 personas de 45 años de edad o más y de 108 a 212 casos por 100.000 personas de 65 años de edad o más.
La incidencia de la enfermedad de Parkinson generalmente ha sido más alta entre las personas blancas que entre las personas negras o asiáticas(8), pero la frecuencia de cuerpos de Lewy detectados en la autopsia (un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson, como se describe a continuación) ha sido similar entre las personas negras y las personas blancas.9.
La prevalencia del trastorno es de aproximadamente 572 casos por cada 100.000 personas de 45 años de edad o más.7. Se ha estimado que la mortalidad ajustada por edad y sexo es de aproximadamente el 60%, que es más alta que la mortalidad en la población general.
Se prevé que la carga económica de la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos aumente de 52 mil millones de dólares en 2017 a 79 mil millones de dólares en 2037(10).
Puntos clave
Enfermedad de Parkinson
- La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo de la edad avanzada, definido clínicamente por características motoras (bradicinesia asimétrica, rigidez, temblor y desequilibrio) y patológicamente por degeneración neuronal y α-sinucleína mal plegada intraneuronalmente (cuerpos de Lewy) en regiones específicas del sistema nervioso central y periférico, incluidas las neuronas dopaminérgicas del tronco encefálico.
- Los trastornos del estado de ánimo, el sueño, la sensibilidad, la cognición y la función autónoma son comunes, a menudo preceden a los signos motores por años (enfermedad de Parkinson prodrómica) y aumentan con la duración de la enfermedad.
- Las variantes genéticas son causales en aproximadamente el 20% de los casos. Los factores de riesgo no genéticos que aumentan el riesgo (tóxicos y traumatismo craneoencefálico), más pequeñas contribuciones de variantes comunes, probablemente causan la mayoría de los casos. El ejercicio puede reducir el riesgo.
- No se ha demostrado que ninguna terapia retrase la progresión. Las terapias dopaminérgicas mejoran la función motora, pero la pérdida de eficacia y los efectos secundarios son comunes. La cirugía de estimulación cerebral profunda es eficaz para las fluctuaciones motoras.
- Los síntomas no motores causan una morbilidad sustancial, pero la evidencia de tratamiento es escasa. Se utilizan comúnmente medicamentos aprobados para otras indicaciones . La atención multidisciplinaria integral es útil.
- La investigación de biomarcadores sugiere que es posible una definición biológica de la enfermedad de Parkinson.
Definición de la enfermedad de Parkinson
Aunque el síndrome motor del parkinsonismo que se atribuye a la pérdida de neuronas dopaminérgicas sigue siendo la piedra angular del diagnóstico, la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico multisistémico.
Los síntomas no motores incluyen trastornos del sueño, deterioro cognitivo, alteración del estado de ánimo y del afecto, disfunción autonómica (estreñimiento, trastornos urogenitales e hipotensión ortostática) y síntomas sensoriales [hiposmia( alteraciones del olfato) y dolor].
Los síntomas no motores, en particular la hiposmia y el trastorno de conducta durante el sueño REM (que se caracteriza por la pérdida de la atonía normal durante el sueño REM y los movimientos de las extremidades que simulan correr o agitarse), suelen preceder a la aparición de los síntomas motores en muchos años, lo que sugiere que estos síntomas pueden ser prodrómicos. La carga de síntomas progresa, lo que contribuye a aumentar la discapacidad y el deterioro funcional.
La Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento ha publicado criterios de diagnóstico clínico para la enfermedad de Parkinson(3) y criterios de diagnóstico de investigación para la enfermedad de Parkinson prodrómica(11). Estos criterios se basan en las características clínicas y se complementan con técnicas de diagnóstico por imágenes especiales.
Aunque ninguna técnica de diagnóstico por imágenes puede confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, la visualización del sistema dopaminérgico estriatal (principalmente con el uso de la tomografía computarizada por emisión monofotónica [SPECT] con 123I-ioflupano o la tomografía por emisión de positrones con fluorodopa marcada con 18F) puede diferenciar entre la enfermedad de Parkinson y trastornos como el temblor esencial.
La sensibilidad y especificidad de la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) con 123I-ioflupano son del 90% o más, y una revisión sistemática mostró que el uso de estas técnicas condujo a cambios en el diagnóstico en el 31% de los participantes del estudio y cambios en el tratamiento en el 54%(12).
La resonancia magnética del cerebro puede identificar cambios en los ganglios basales o en las estructuras infratentoriales que son característicos de otros trastornos neurodegenerativos que implican parkinsonismo pero que son distintos de la enfermedad de Parkinson, como la parálisis supranuclear progresiva(13) y la atrofia multisistémica(14).
También se están explorando avances en las técnicas de resonancia magnética con el fin de refinar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y distinguirla de otros trastornos del movimiento.15.
En la autopsia, la acumulación intraneuronal de proteína α-sinucleína mal plegada (cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy, denominados colectivamente “patología de Lewy”) está presente en hasta el 90% de los casos clínicamente definidos de enfermedad de Parkinson, afectando selectivamente los núcleos del tronco encefálico (núcleo motor dorsal del vago, locus coeruleus y sustancia negra), la región autónoma periférica (plexo mientérico, ganglios simpáticos y sistema nervioso autónomo de la piel) y las regiones límbica y neocortical(16).
La pérdida de neuronas pigmentadas, en particular las neuronas de la sustancia negra que producen dopamina, se considera otro rasgo muy característico de la enfermedad.
Aunque los criterios de diagnóstico clínico siguen siendo útiles, tienen limitaciones. En una cohorte, la concordancia entre el diagnóstico clínico y los hallazgos en la autopsia fue solo del 28% en el momento del diagnóstico inicial, pero aumentó al 89% con una larga duración de la enfermedad.17.
La concordancia entre el diagnóstico y los hallazgos post mortem es más probable cuando el diagnóstico lo realizan expertos en trastornos del movimiento.18.
Causas
Se considera que la enfermedad de Parkinson tiene múltiples causas, resultantes de factores tanto genéticos como no genéticos. Se han identificado variantes genéticas con grandes tamaños de efecto en aproximadamente el 20% de las personas con enfermedad de Parkinson (enfermedad de Parkinson monogénica).
La enfermedad de Parkinson autosómica dominante ( la hereda el 50% de la descendencia) con penetrancia incompleta incluye variantes en LRRK2 (presente en aproximadamente el 1 al 2% de todos los casos y hasta el 40% de los casos familiares); GBA1, que codifica la glucocerebrosidasa (presente en el 5 al 15% de los casos y más común en poblaciones con ascendencia judía asquenazí o norteafricana); y VPS35 y SNCA, que son incluso menos comunes (presentes en <1% de los casos)(19,20).
Las variantes de la enfermedad de Parkinson heredadas de forma recesiva incluyen PRKN, PINK1 y DJ1, que representan la mayoría de los casos que se desarrollan a una edad temprana. Aunque todas las variantes son poco frecuentes, en algunas poblaciones son las causas genéticas más comunes.
La α-sinucleína anormal se encuentra en la enfermedad de Parkinson asociada con SNCA o GBA1 y en aproximadamente la mitad de los casos asociados con LRRK2, pero es rara en la enfermedad de Parkinson asociada con variantes recesivas; La enfermedad de Parkinson heredada de forma recesiva tiene menos características no motoras y una distonía más prominente que el trastorno típico.19.
Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado más de 90 loci de riesgo genético con pequeños efectos independientes, muchos de los cuales se encuentran cerca de los genes causales mencionados anteriormente(20,21). La mayoría de los estudios genéticos se han centrado en personas blancas con ascendencia europea.
A medida que se expanden las iniciativas globales, se pueden identificar nuevas asociaciones genéticas. Un ejemplo es el informe de una nueva variante en GBA1 que representa el 39% de los casos de enfermedad de Parkinson en personas de ascendencia africana.21.
En personas sin un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Parkinson, se estima que la heredabilidad es del 20 al 30%(20,22), lo que sugiere una contribución de factores no genéticos. La identificación de factores de riesgo se ha limitado a observaciones en poblaciones específicas, que están sujetas a varios tipos de sesgo.
A diferencia de los estudios de riesgo genético, la mayoría de los estudios epidemiológicos han investigado sólo unos pocos factores de riesgo, aunque las personas generalmente tienen muchas exposiciones potenciales a lo largo de la vida y, a partir de lo que se sabe actualmente, es probable que la combinación de estas exposiciones más la susceptibilidad genética, en lugar de un solo factor, determine el riesgo.
Además, muchos riesgos ambientales y asociados con el estilo de vida no son fáciles de medir. Casi todo el trabajo en este campo se ha centrado en poblaciones de Europa y América del Norte.
La exposición residencial u ocupacional a pesticidas (por ejemplo, paraquat, rotenona, ácido 2,4-diclorofenoxiacético y varios organoclorados y organofosforados) o solventes clorados (por ejemplo, tricloroetileno y percloroetileno) se ha asociado con un riesgo de enfermedad de Parkinson dependiente de la dosis del 40% o más en la mayoría de los estudios(23-25).
En estudios de laboratorio, estos tóxicos pueden causar análogos experimentales de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, al interferir con la función mitocondrial, lo que causa pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas, disfunción motora y otros cambios.
En un estudio de cohorte prospectivo, el alto consumo de productos lácteos se asoció con un mayor riesgo de un diagnóstico clínico o patológico de la enfermedad de Parkinson y con mayores concentraciones cerebrales de heptacloro, un pesticida organoclorado, posiblemente como resultado de la bioconcentración de este compuesto en la leche.26.
Algunos estudios, pero no todos, han demostrado una asociación entre una lesión en la cabeza leve a moderada y la aparición de la enfermedad de Parkinson o el trastorno de conducta del sueño REM décadas después, con un aumento del riesgo de enfermedad del 31% a más del 400%(27,28).
De manera menos consistente, la exposición a metales, diabetes mellitus tipo 2, ciertos trastornos inflamatorios e infecciones han aumentado supuestamente el riesgo de enfermedad de Parkinson(28,29). Un menor riesgo de enfermedad de Parkinson se ha asociado con el tabaquismo, el consumo de cafeína y el aumento de la actividad física(28).
Los estudios de los mecanismos asociados con las variantes genéticas y las investigaciones de laboratorio de las exposiciones a tóxicos han identificado supuestas anomalías que son comunes a las enfermedades genéticas y esporádicas, incluida la inflamación, la desregulación inmunológica, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la disfunción, agregación de proteínas, alteración de la autofagia y disfunción del sistema endolisosomal.30.
Historia natural y evolución clínica
Los síntomas motores de lentitud y temblor tienden a ser asimétricos. Finalmente, la bradicinesia bilateral, la rigidez, el temblor y los trastornos de la marcha y el equilibrio conducen a un deterioro funcional y a una pérdida de independencia, a menudo debido a los efectos combinados del deterioro motor y cognitivo, las caídas y las fracturas. La evolución temporal es bastante variable.
Los síntomas no motores, como la hiposmia, la disfunción autonómica y el trastorno de conducta del sueño REM, preceden a la disfunción motora y cognitiva en la mayoría de las personas con enfermedad de Parkinson, a menudo por décadas.11.
Otras anomalías autonómicas, como la hipotensión ortostática, el deterioro de la motilidad gastrointestinal, la disfunción urinaria, la disfunción eréctil y el deterioro de la termo-regulación, pueden desarrollarse de forma temprana y, a menudo, progresar.
Los cambios cognitivos, como la disfunción visoespacial o ejecutiva, pueden ser síntomas subjetivos, a veces anteriores a los síntomas motores, y pueden identificarse mediante pruebas neuro-psicológicas a medida que progresa la enfermedad de Parkinson. El deterioro cognitivo asociado con el deterioro cognitivo leve o la demencia por enfermedad de Parkinson (31,32) se desarrolla en aproximadamente el 10% de los pacientes anualmente(33).
La entidad relacionada de la demencia con cuerpos de Lewy tiene características predominantemente cognitivas y psiquiátricas, como alucinaciones visuales, e incluye parkinsonismo; puede representar una presentación fenotípica alternativa de la enfermedad de Parkinson o una entidad superpuesta con diferentes bases etiológicas.
Aproximadamente el 38% de los casos de enfermedad de Parkinson diagnosticados clínicamente y el 89% de los casos de demencia con cuerpos de Lewy tienen características patológicas asociadas con el Alzheimer(34).
La identificación de subtipos clínicos con patrones característicos de progresión de la enfermedad no ha sido reproducible en todas las poblaciones(35).
Se espera que la caracterización biológica de los subgrupos de la enfermedad de Parkinson clínica mejore el pronóstico individual y el asesoramiento al paciente. Por ejemplo, el deterioro cognitivo es común en pacientes con variantes en GBA1 pero poco frecuente en aquellos con variantes en PRKN.19.
Tratamiento
El ejercicio regular, una dieta saludable, un sueño de alta calidad y evitar exposiciones adversas se han asociado con una mortalidad reducida y proporcionan una base para asesorar a las personas con enfermedad de Parkinson en cualquier etapa(36).
Ninguna terapia farmacológica disponible definitivamente retrasa la progresión de la enfermedad de Parkinson, a pesar de casi cuatro décadas de ensayos clínicos para identificar dichos agentes.
Por ejemplo, aunque los ensayos iniciales de inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) se consideraron prometedores, el estudio posterior de estos agentes no mostró un efecto protector que fuera independiente de su efecto sobre los síntomas(37).
Los ensayos de tratamientos para retrasar la progresión de la enfermedad, que han incluido a personas después de que se ha diagnosticado la enfermedad de Parkinson, pueden haber fracasado porque hasta el 75% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra han perdido la función incluso en las primeras etapas de la enfermedad.
La intervención antes de que aparezcan los síntomas motores, o cuando solo hay evidencia de biomarcadores de la enfermedad, puede aumentar el potencial de neuroprotección(38,39).
Los ensayos que se han centrado en los mecanismos para eliminar los agregados de alfa-sinucleína han tenido resultados mixtos hasta la fecha(40,41), al igual que los ensayos dirigidos a subpoblaciones genéticamente definidas con variantes patogénicas en GBA1 o LRRK2(38).
Investigaciones provocativas pero tempranas sobre agonistas del receptor de péptidos similares al glucagón han demostrado interés en el campo.42.
El manejo de los síntomas debe ser comprensiblemente individualizado para lograr los mejores resultados, ya que la enfermedad de Parkinson se manifiesta y evoluciona de manera diferente de persona a persona.
Lo ideal es introducir de manera temprana un enfoque multidisciplinario, guiado por el aporte del paciente e implementado por un equipo que incluye un neurólogo, un profesional de la salud mental, un neurocirujano y fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales y tepareutas del habla, entre otros.
Las necesidades del paciente, los miembros de la familia y los cuidadores deben reevaluarse periódicamente, incluida la planificación avanzada de la atención y, en algunos casos graves, la derivación a cuidados paliativos.43.
Farmacoterapia
Síntomas motores
Las formulaciones orales de levodopa son el principal tratamiento para los síntomas motores , aunque el temblor puede responder menos que la bradicinesia y la rigidez en algunos pacientes(44). Si los pacientes no tienen una respuesta motora a la levodopa, puede ser necesario reconsiderar el diagnóstico.
La duración del efecto después de una dosis de levodopa (tiempo «on»), típicamente varias horas, comienza a acortarse, en promedio, después de 4 años. El tiempo «on» se intercala con períodos de beneficio sintomático reducido (tiempo «off»).
Estas fluctuaciones motoras probablemente se deben a la corta vida media de la levodopa, la absorción gastrointestinal inconsistente y la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas.
A menudo se utilizan estrategias como aumentar la dosis general, aumentar la frecuencia de administración o agregar o cambiar a formulaciones de liberación prolongada para abordar estas fluctuaciones.
Los efectos secundarios comunes relacionados con la dosis incluyen discinesia (movimientos involuntarios hipercinéticos), desarrollo o empeoramiento de alucinaciones o problemas de conducta, hipotensión ortostática y náuseas.
Otras estrategias para mejorar los síntomas motores y las fluctuaciones implican el uso de agonistas de la dopamina, ya sea como monoterapia o en combinación con levodopa, que proporciona el beneficio adicional de una vida media más larga que la levodopa.
Los agonistas de la dopamina se utilizan actualmente con menos frecuencia que en el pasado debido a su perfil de efectos secundarios desfavorable; los efectos secundarios incluyen náuseas dependientes de la dosis, somnolencia, ataques de sueño, trastornos del control de los impulsos y edema periférico.
El efecto de la levodopa se puede mejorar agregando inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) o inhibidores de la MAO-B, que bloquean el metabolismo sináptico de la dopamina(45).
Otros medicamentos no dopaminérgicos, como la amantadina y la istradefilina, a veces pueden mejorar las fluctuaciones motoras y reducir la discinesia cuando se usan como terapia adjunta.
Los fármacos anticolinérgicos dirigidos al temblor se utilizan con menos frecuencia ahora que en el pasado porque pueden causar un empeoramiento de la cognición en pacientes mayores(46).
Las estrategias a demanda para terapias dopaminérgicas para episodios de temblor intensos o frecuentes incluyen inyección subcutánea o apomorfina sublingual y levodopa inhalada.
La administración enteral continua de levodopa a través de una bomba intrayeyunal, la administración subcutánea de apomorfina o la administración de levodopa por medio de una bomba subcutánea también se han utilizado en casos avanzados de enfermedad de Parkinson.47. Ningún enfoque es universalmente beneficioso.
Síntomas no motores
Los síntomas no motores contribuyen en gran medida a la carga de la enfermedad de Parkinson, como se mencionó anteriormente, pero faltan estudios basados en evidencia para guiar el tratamiento y el uso de medicamentos fuera de etiqueta es común.
Muchos síntomas no motores empeoran con el avance de la enfermedad o con la terapia dopaminérgica. La demencia relacionada con la enfermedad de Parkinson puede disminuir modestamente en respuesta al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina, pero solo la rivastigmina está clasificada como clínicamente útil según la revisión basada en evidencia realizada por la International Parkinson and Movement Disorder Society.(48).
La depresión y la ansiedad pueden tratarse con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina o, con menor frecuencia, agonistas de la dopamina, con especial atención a las interacciones farmacológicas y al posible desarrollo del síndrome serotoninérgico.
Los síntomas psiquiátricos de alucinaciones y delirios pueden tratarse con (pimavanserina49) o con medicamentos antipsicóticos atípicos (clozapina o quetiapina).
No se utilizan otros agentes antipsicóticos bloqueadores del receptor D2 de dopamina porque pueden empeorar el parkinsonismo(50). La terapia cognitivo conductual y el asesoramiento han sido estrategias no farmacológicas útiles para el manejo de los síntomas psiquiátricos.51.
Los síntomas autónomos, incluida la hipotensión ortostática, se pueden abordar con un aumento de la ingesta de líquidos, sal adicional en la dieta, medias de compresión y medicamentos para aumentar la presión arterial, como fludrocortisona, midodrina o droxidopa(48).
El dolor, que suele ser multifactorial, se puede controlar mediante la optimización de la terapia dopaminérgica, pero la evidencia que respalda el manejo del dolor en la enfermedad de Parkinson sigue siendo una necesidad clave no satisfecha(48).
El babeo se puede controlar con gotas de atropina sublingual o inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales. El estreñimiento se controla con un aumento de la fibra dietética, ablandadores de heces o laxantes.
El sueño interrumpido o el trastorno de conducta del sueño REM se pueden mejorar con terapia cognitiva conductual, melatonina o clonazepam en dosis bajas(48,49).
Enfoques terapéuticos quirúrgicos
La terapia de estimulación cerebral profunda (ECP) implica la colocación intracraneal de electrodos delgados (en un lado o en ambos lados del cerebro), generalmente en el núcleo subtalámico o el globo pálido, que se conectan a través de electrodos de extensión a un neuroestimulador colocado subcutáneamente en la región subclavicular.
La estimulación eléctrica administrada a través de los electrodos se puede ajustar y adaptar para tratar los síntomas de un paciente individual a lo largo del tiempo(52). El mecanismo del efecto no se conoce, pero se considera que se debe en parte a la interrupción de los circuitos de los ganglios basales que funcionan de manera aberrante y que son responsables de las principales características motoras de la enfermedad.
La determinación de la candidatura para la ECP, la implantación del sistema y la atención continua del paciente y el manejo del dispositivo se realizan generalmente en centros especializados.
La mayoría de los pacientes que se someten a terapia de ECP tienen fluctuaciones motoras que se controlan mal con la medicación, lo que justifica la realización del procedimiento.
La estimulación cerebral profunda mejora la calidad de vida y alivia las fluctuaciones motoras (aumento promedio del tiempo de “on”, de 3 a 4 horas al día) y los síntomas que ocurren en ausencia de medicación (mejora promedio en la puntuación UPDRS III [Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, parte III] sin medicación del 30 al 50%); también permite una reducción de la medicación (reducción de la dosis promedio, 50%), especialmente cuando se apunta al núcleo subtalámico después de que se haya optimizado la programación de los parámetros de estimulación para abordar mejor los síntomas del paciente, lo que generalmente ocurre dentro de los primeros 3 a 6 meses después de la cirugía(47).
Dados los bajos riesgos de procedimiento (es decir, accidente cerebrovascular e infección) con los procedimientos modernos y su efectividad, la estimulación cerebral profunda está aprobada para su uso cuando comienzan las fluctuaciones motoras(53). El beneficio motor puede persistir hasta 15 años.
Las opciones actuales de neuroestimuladores DBS incluyen sistemas de canal único y doble con baterías no recargables (duración de la batería, de 3 a 5 años) o baterías recargables (duración de la batería, >15 años).
Algunos sistemas de estimulación cerebral profunda incluyen software basado en imágenes que permite la visualización de las derivaciones en relación con la estructura cerebral objetivo y la simulación del volumen de activación tisular para facilitar la programación.
Los sistemas de detección capaces de medir los potenciales de campo locales de las derivaciones de la estimulación cerebral profunda también pueden ayudar en la programación y pronto podrán permitir la estimulación adaptativa, en la que la intensidad de la estimulación se ajusta en función de una señal de retroalimentación neuronal.
La mayoría de los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (deterioro cognitivo, cambios de humor, apatía y síntomas autonómicos) y algunos síntomas motores (deterioro del equilibrio y congelamiento de la marcha) normalmente no mejoran con el uso de la estimulación cerebral profunda, pero las futuras estrategias de neuromodulación pueden abordar mejor estos síntomas.
Las posibles complicaciones de la estimulación cerebral profunda incluyen discinesia y empeoramiento del habla, la marcha y el equilibrio. En casos raros, la estimulación fuera del objetivo causa cambios en el estado de ánimo, la cognición o el comportamiento, que suelen ser modificables con cambios en la programación de la estimulación cerebral profunda.
Las técnicas más antiguas que implicaban la lesión directa con una sonda caliente (talamotomía unilateral o palidotomía) ahora se utilizan solo en casos raros.
Un abordaje de lesión sin incisión que implica una ecografía enfocada de alta frecuencia guiada por resonancia magnética(54) dirigida al núcleo intermedio ventral del tálamo en un lado se está utilizando cada vez más para tratar el temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson, pero este abordaje puede tener un beneficio limitado con el tiempo y no trata otros síntomas de la enfermedad de Parkinson. También se están explorando como targets (dianas) en los núcleos palido y subtalámico el uso de la ultrasonografía(55).
Las terapias génicas anteriores y actuales han incluido la infusión estereotáctica de vectores virales mediados por genes en el putamen o la sustancia negra para mejorar la producción de factores neurotróficos (factor neurotrófico derivado de la glía y neurturina), ácido γ-aminobutírico administrado en el núcleo subtalámico para modificar el circuito motor o la descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos administrada en el putamen para aumentar la síntesis de dopamina.
Hasta ahora, ninguna de estas terapias ha recibido la aprobación regulatoria. A pesar de los resultados decepcionantes de los esfuerzos previos para trasplantar células productoras de dopamina en el putamen(56), los enfoques más nuevos, con el uso de células derivadas de células madre pluripotentes autò¿logas inducidas humanas, células alogénicas y líneas de injerto derivadas de células madre embrionarias humanas, aún están en desarrollo.
Estos enfoques se centran en mejorar los síntomas motores y reducir la carga de medicación mediante un procedimiento quirúrgico único, pero enfrentan los desafíos de una seguridad, viabilidad y eficacia no probadas.57.
Direcciones futuras
La prevención de la enfermedad de Parkinson sigue siendo un foco importante de investigación. Se necesitarán intentos de abordar las disparidades existentes en cuanto a sexo, raza, grupo étnico, estatus económico y ubicación geográfica, combinados con un esfuerzo global para reducir la exposición a tóxicos ambientales y mejorar los comportamientos de estilo de vida.
La identificación de cambios genéticos, especialmente en poblaciones poco estudiadas, proporcionará nuevos conocimientos. Los avances en tecnología, incluida la telemedicina, pueden mejorar el acceso a la atención, y la inteligencia artificial, las evaluaciones digitales, los dispositivos portátiles y la realidad virtual pueden algún día mejorar la detección, el seguimiento y el tratamiento(58,59).
Los biomarcadores para la α-sinucleína anormal pueden distinguir a las personas con enfermedad de Parkinson clínicamente definida, demencia con cuerpos de Lewy o trastorno de conducta del sueño REM de los controles sanos y de las personas con otras enfermedades neurológicas, con alta sensibilidad y especificidad; Estos marcadores también pueden detectarse en personas con únicamente hiposmia(60,61).
La prueba de α-sinucleína puede permitir la detección temprana de la enfermedad neuronal por α-sinucleína, lo que proporcionaría un camino hacia la intervención temprana y una base para la medicina de precisión(4,38,60,61).
Conclusiones
La enfermedad de Parkinson causa síntomas y signos motores y no motores progresivos. Los avances de las últimas dos décadas en la identificación de variantes genéticas que confieren un riesgo de padecer el trastorno y diferentes presentaciones fenotípicas y patológicas, la caracterización de biomarcadores, el refinamiento del tratamiento médico y quirúrgico y un renovado énfasis en el estilo de vida han permitido contar con un marco para individualizar el tratamiento, reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes con esta afección.
Es muy muy urgente y necesario el desarrollo de biomarcadores tempranos para la enfermedad de Parkinson, como está aconteciendo con la enfermedad de Alzheimer; eso permitirà el tratamiento temprano, antes de que las cèlulas productoras de dopamina mueran, y consecuentemente se pueda prevenir y porqué no parar el progreso de la enfermedad de Parkinson.
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