Estimulación del crecimiento del cabello en un modelo animal de calvicie androgénica utilizando 2-desoxi-D-ribosa
La alopecia(calvicie) androgénica (AGA) afecta tanto a hombres como a mujeres en todo el mundo. La formación de nuevos vasos sanguíneos puede restaurar el suministro de sangre y estimular el ciclo de crecimiento del cabello. Recientemente, nuestro grupo informó que la 2-desoxi-D-ribosa (2dDR) es entre un 80% y un 90% tan efectiva como el VEGF en la estimulación de la neovascularización en modelos in vitro y en un bioensayo en pollos. En este estudio Anjun y colegas (Frontiers in pharmacol. Volume 15 – 2024 | https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1370833), su objetivo fue evaluar el efecto de 2dDR sobre el crecimiento del cabello. Prepararon un gel de alginato que contenía 2dDR, polipropilenglicol y fenoxietanol. AGA se desarrolló en ratones C57BL6 mediante inyección intraperitoneal de testosterona (TE). Se utilizó un grupo tratado con dihidrotestosterona (DHT) como control negativo, un grupo con minoxidil como control positivo e incluyeron grupos tratados con gel 2dDR y una combinación de 2dDR y minoxidil. Cada tratamiento se aplicó durante 20 días. Ambos grupos tratados con gel 2dDR y minoxidil estimularon la morfogénesis de los folículos pilosos. Las secciones de piel teñidas con H&E de ratones C57BL/6 demostraron un aumento en la longitud, el diámetro, la densidad de los folículos pilosos, la relación anágeno/telógeno, el diámetro de los folículos pilosos, el área del bulbo piloso cubierta de melanina y un aumento en el número de vasos sanguíneos. La tinción tricrómica de Masson mostró un aumento en el área del bulbo piloso cubierta de melanina. Los efectos del fármaco aprobado por la FDA (minoxidil) sobre el crecimiento del cabello fueron similares a los de 2dDR (80%-90%). No se observaron beneficios significativos al aplicar una combinación de minoxidil con 2dDR. Anjun y colaboradores concluyen que el gel 2dDR tiene potencial para el tratamiento de la alopecia androgénica y posiblemente otras afecciones de alopecia en las que es deseable la estimulación del crecimiento del cabello, como después de la quimioterapia. El mecanismo de actividad de 2dDR aún está por establecerse.
En Detalle
La alopecia puede ocurrir debido a un desequilibrio hormonal, problemas de tiroides, ciertos medicamentos y enfermedades autoinmunes. Puede ser inducida por medicamentos anticoagulantes, anticonceptivos, antidepresivos, antiinflamatorios esteroides, bloqueadores de los canales de calcio y beta, retinoides y quimioterapia (Vicky et al., 2018). La calvicie de patrón masculino, también conocida como alopecia androgénica (AGA), es una de las afecciones de pérdida de cabello más extendidas en el mundo (Yohei et al., 2018). En la fisiopatología de AGA, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por la 5α-reductasa. Luego, la DHT se une a los receptores de andrógenos en las células de la papila dérmica (DPC) de los folículos pilosos sensibles y prolonga la fase telógena, provocando la caída del cabello antes de que crezca cabello nuevo (Izabela et al., 2014). Se dice que AGA afecta al 30% de los hombres asiáticos a los 30 años y al 50% a los 50 años (Yohei et al., 2018). También afecta al 80% de los hombres blancos y al 40% de las mujeres blancas a los 70 años (Pietro et al., 2019). Actualmente se utilizan inyecciones de plasma rico en plaquetas (PRP), medicamentos tópicos, medicamentos orales y operaciones de trasplante de cabello para tratar el AGA (Alfredo et al., 2016). Actualmente, el minoxidil y la finasterida son los únicos medicamentos aprobados por la FDA que se utilizan para tratar el AGA. Minoxidil facilita el crecimiento del cabello al facilitar la supervivencia de DP y expandir la fase anagénica (Hyun et al., 2004). Finasteride estimula el crecimiento de cabello nuevo al suprimir la actividad de la 5α-reductasa (Libecco y Bergfeld, 2004). Ambos medicamentos tienen efectos secundarios; por ejemplo, se ha informado que la finasterida reduce el deseo sexual, mientras que el minoxidil puede desencadenar infarto anteroseptal agudo, infarto de miocardio y anorexia (Hiroshi et al., 2000; Vesoulis et al., 2014).
El minoxidil generalmente provoca la caída temprana de los cabellos que ya se encuentran en la fase telógena (efluvio telógeno) debido al acortamiento de la fase telógena antes de refrescar el crecimiento del cabello sano. Esto requiere la aplicación a largo plazo de minoxidil para lograr un efecto sostenido (Alfredo et al., 2012). Los efectos secundarios comunes del minoxidil tópico son dermatológicos, como dermatitis de contacto, prurito y eritema. Hasta la fecha, sólo existe un informe de caso de insuficiencia cardíaca con el uso de minoxidil tópico (Hiroshi et al., 2000; Friedman et al., 2002). Muchas moléculas de señalización intracelular estimulan la proliferación de células papilares dérmicas (incluidas las quinasas y los factores de crecimiento) y, por lo tanto, desempeñan un papel esencial en la estimulación del crecimiento del cabello. La proteína de señalización factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se secreta desde el epitelio vascular y estimula la angiogénesis a través de vías intracelulares. Esto extiende la red vascular que rodea el folículo piloso, favoreciendo el crecimiento del cabello (Mauro et al., 2001; Choi, 2018). Shin et al. demostró que Rg3 (uno de los componentes principales del Panax ginseng) estimulaba los niveles de mRNA de VEGF y al mismo tiempo aumentaba la proliferación de células papilares dérmicas humanas. Rg3 activó células madre en folículos pilosos de ratón in vivo mediante la regulación positiva del factor activador CD34 y se descubrió que promueve el crecimiento del cabello mejor que el minoxidil (Hyun et al., 2014). Teóricamente, cualquier agente que pueda estimular la producción de VEGF podría ser útil en la regeneración del cabello en fase telógena.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
La 2-desoxi-D-ribosa (2dDR) es un isómero D de un monosacárido de desoxipentosa, en el que está presente un átomo de hidrógeno con un grupo hidroxilo en la posición C-2, en lugar del grupo hidroxilo. Se sabe que 2dDR mejora la tubulogénesis (Ikeda et al., 2006), previene la apoptosis inducida por hipoxia (Yuichi et al., 2004) y aumenta la producción de VEGF e IL-8 (Serkan et al., 2021) de CE in vitro, lo cual es consistente con los efectos estimulantes de 2dDR sobre la proliferación y migración celular. El grupo de Anjun ha descubierto que 2dDR estimula la angiogénesis, la proliferación de células endoteliales y acelera la cicatrización de heridas en modelos de ratas (Yar et al., 2017). Estos estudios (Yar et al., 2017; Serkan et al., 2019; Anisa et al., 2020; Serkan et al., 2020; Serkan et al., 2021) en conjunto hacen una contribución sustancial a la comprensión de la actividad proangiogénica de 2dDR. Además, han demostrado que 2dDR se puede cargar en varios biomateriales para una liberación prolongada durante varios días para promover el crecimiento de los vasos sanguíneos neonatales (Yar et al., 2017; Maryam et al., 2019; Serkan et al., 2021). El alginato de sodio, una macromolécula biodegradable, no tóxica y soluble en agua, es un polímero ideal para geles (Wang y Wang, 2010). El propilenglicol (PG) es un líquido viscoso utilizado en sistemas de administración farmacológica por su penetración hidrófila y propiedades antisépticas (Mujica et al., 2016). Mejora el tiempo de retención de líquidos en los hidrogeles e interactúa con los lípidos intercelulares para la penetración de la barrera del estrato córneo (Trommer y Neubert, 2006; Victor et al., 2020). El fenoxietanol es un estabilizador y agente antimicrobiano aprobado que previene la contaminación de los hidrogeles (Nolan y Nolan, 1972).
El objetivo en el estudio actual de Anjun y colegas fue investigar si la administración de 2dDR a partir de hidrogeles estimularía la regeneración del cabello mediante angiogénesis. Para este estudio, prepararon hidrogeles que comprenden alginato de sodio y propilenglicol, con fenoxietanol agregado (SA en blanco). Se descubrió que los hidrogeles 2dDR-SA, cuando se suplementaban con 2dDR, mostraban un crecimiento sostenido del cabello en ratones AGA, lo que demuestra que el hidrogel 2dDR-SA es un agente terapéutico potencial para tratar AGA.
Los hidrogeles Blank-SA y 2dDR-SA se prepararon mediante una simple mezcla manual de alginato, propilenglicol, fenol etanol y 2dDR en agua. Estos se caracterizaron por FTIR, que no confirmó evidencia de cambios químicos en los geles al agregar 2dDR. La liberación del fármaco in vitro mostró una liberación sostenida de 2dDR durante 7 días.
La calvicie de patrón masculino, o alopecia androgénica, es el tipo de caída del cabello más común en todo el mundo (María et al., 2018). Es causada por una expresión anormal de andrógenos y efectos metabólicos, siendo los componentes clave la dihidrotestosterona (DHT) y la 5α-reductasa. El complejo DHT-AR activa el TGF-2, lo que inhibe la proliferación celular y conduce a la entrada temprana del folículo piloso en la fase catágena (Francesca et al., 2017).
Para desarrollar el modelo AGA en ratones C57BL/6, inyectaron testosterona por vía intraperitoneal tres veces por semana. Descubrieron que los ratones tratados con hidrogel 2dDR-SA mostraron un efecto similar en el crecimiento del cabello que el grupo de control positivo (minoxidil) a los 21 días. Cuantificaron la actividad de recrecimiento del cabello investigando parámetros generales de morfogénesis, como el cambio en el color de la piel, la longitud del cabello y el diámetro del tallo del cabello. El hidrogel 2dDR-SA favoreció el crecimiento del cabello.
Anágena, catágena y telógena son las tres etapas del crecimiento del folículo piloso. La fase anágena se caracteriza por un aumento en la longitud del folículo, un crecimiento robusto del cabello y un engrosamiento del tallo del cabello. En las fases telógena y catágena, la longitud del folículo disminuye, el tallo del cabello se vuelve más delgado y arrugado, y se desarrolla la caída del cabello (Sven et al., 2001). Cuantos más folículos pilosos haya en la fase anágena, mejor será el crecimiento del cabello. Observaron que los ratones tratados con hidrogel 2dDR-SA mostraron una proporción anágena alta en comparación con el grupo de control negativo y el grupo de hidrogel SA en blanco.
Las investigaciones histológicas demostraron que el hidrogel 2dDR-SA aumentó el desarrollo del cabello al alargar la fase anágena, que se acortó en AGA. Para evaluar exhaustivamente la capacidad de regeneración del cabello del hidrogel 2dDR-SA, se seleccionaron seis parámetros: longitud de los folículos pilosos, densidad de los folículos pilosos, relación A/T, diámetro de los folículos pilosos, área del bulbo piloso cubierta de melanina y la número de vasos sanguíneos. En el grupo 2dDR-SA, se observó un aumento significativo en la longitud de los folículos pilosos y en los folículos pilosos densos, similar al grupo tratado con control positivo (minoxidil). Las células de la papila dérmica (DPC) de los bulbos pilosos son responsables del crecimiento de los folículos. La fase de crecimiento del folículo piloso está determinada por la tasa de proliferación de las células de la papila dérmica, lo que ayuda a mantener el diámetro del bulbo piloso y promueve el crecimiento del cabello en la fase anágena. El bulbo piloso es más pequeño cuando los folículos están en la fase telógena, donde las DPC están inactivas. En el presente estudio, los ratones tratados con el hidrogel 2dDR-SA tenían diámetros de bulbo piloso como los de los controles normales y una mayor densidad de folículos pilosos en comparación con el control negativo y los grupos tratados con hidrogel SA en blanco.
La estimulación de la angiogénesis alrededor del bulbo piloso puede controlar su tamaño. Cuanto mejor sea el suministro de sangre al bulbo piloso, mayor será su diámetro y mayor será el crecimiento del cabello (Supino, 1995). C’uantificaron los vasos sanguíneos en las secciones horizontales de tejidos teñidos con H&E utilizando un microscopio invertido. Los grupos tratados con hidrogel 2dDR-SA y minoxidil mostraron un aumento en el número de vasos sanguíneos en comparación con el grupo tratado con hidrogel blanco-SA. Los vasos sanguíneos eran ligeramente mayores en número en los ratones tratados con 2dDR-SA.
Se sabe que la testosterona inhibe la síntesis del factor de células madre en las DPC, lo que previene la pigmentación de los melanocitos bulbares y produce palidez en el cabello de los pacientes con AGA. En el presente estudio, las muestras de piel de ratón se tiñeron con tricrómico de Masson, se examinaron micromorfológicamente y se fotografiaron con un microscopio invertido. El tratamiento con hidrogel 2dDR-SA aumentó la síntesis de melanina en los bulbos pilosos del modelo de ratón C57BL/6. En general, el hidrogel 2dDR-SA estimuló el crecimiento del cabello en el modelo de ratón AGA y su efecto fue similar al del minoxidil, un fármaco aprobado por la FDA.
Finalmente, como los efectos positivos de 2dDR posiblemente estuvieran asociados a una estimulación de la angiogénesis, funcionaría en otras causas de caída del cabello como la alopecia inducida por quimioterapia (María et al., 2018). Esto es responsable de la baja autoestima, la ansiedad, la depresión, la mala imagen corporal y los trastornos del pensamiento (Erol et al., 2012; Jayde et al., 2013). El tratamiento del cáncer puede provocar calvicie y pérdida de cejas y pestañas, lo que puede poner a los pacientes en una gran angustia social. Se trata de un área poco investigada y, por tanto, se necesitan nuevos enfoques. Un ejemplo de nuevas ideas en el área es un estudio fundamental reciente que muestra cómo, paradójicamente, la inhibición de la proliferación de las células del bulbo piloso antes del tratamiento con agentes quimioterapéuticos protege estas células del efecto más dañino de los agentes quimioterapéuticos (Purba et al., 2019).
Conclusión
El estudio demostró la eficacia del hidrogel 2dDR-SA para estimular el crecimiento del cabello en un modelo animal de pérdida de cabello inducida por andrógenos masculinos. Parámetros como la longitud del cabello, el diámetro del tallo del cabello, la longitud de los folículos pilosos, la densidad de los folículos pilosos, la relación A/T, el diámetro de los folículos pilosos, el área de los bulbos pilosos cubiertos de melanina y el recuento de vasos sanguíneos confirmaron un crecimiento efectivo del cabello después la aplicación del hidrogel 2dDR-SA. Se descubrió que posiblemente sea tan eficaz como el medicamento minoxidil aprobado por la FDA.
En conclusión, este manuscrito demuestra que 2dDR estimula el crecimiento del cabello en un modelo animal de alopecia androgénica. Como tal, es el primer estudio que lo hace. La hipótesis provisional es que 2dDR regula positivamente el VEGF en este modelo animal, lo que a su vez conduce a la estimulación de la angiogénesis y la estimulación del crecimiento de cabello nuevo. Sin embargo, para estudiar el mecanismo de acción de 2dDR, será necesario seguir trabajando para investigar los niveles de VEGF en este modelo, luego de la adición de 2dDR, y en qué medida la estimulación del folículo piloso puede bloquearse mediante la adición de inhibidores de VEGF.
Figura . (A) Ilustración esquemática del experimento in vivo. (B) Comparación de la regeneración del pelo dorsal de ratones C57BL/6 sin ningún tratamiento (NC), testosterona (T-1), blanco-SA (T-2), 2dDR-SA (T-3), minoxidil (T-4 ), 2dDR sinérgico y minoxidil (T-5) (n = 04) en diferentes intervalos de tiempo (días 0, 7, 14 y 21 del experimento). (C) Índice de puntuación del color de la piel del ratón. (D) Representación gráfica del color de la piel puntuado por diferentes grupos de tratamiento en varios intervalos de tiempo (días 0, 4, 8, 12, 16 y 20 del experimento). Los resultados se presentan como media ± DE, n = 4. ***p ≤ 0,001, **p < 0,01 y ns p > 0,05.
Ronald Palacios Castrillo