Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Para la esperanza de vida y la salud, ERK, AMPK y mTORC1 representan vías críticas y la inflamación es un sello de importancia central. Widjaja,el.al. [Nature.Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9] examinaron si la IL-11, una citocina proinflamatoria de la familia IL-6, tiene un efecto negativo sobre las enfermedades asociadas a la edad y la esperanza de vida. A medida que los ratones envejecen, la IL-11 se regula positivamente en todos los tipos de células y tejidos para regular un eje ERK-AMPK-mTORC1 para modular las patologías del envejecimiento a nivel celular, tisular y orgánico. La eliminación de Widjaja,el.al. [Nature.Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9] IL11 o IL11ra1 protege contra el deterioro metabólico, la multimorbilidad y la fragilidad en la vejez. La administración de anti-IL-11 a ratones de 75 semanas durante 25 semanas mejora el metabolismo y la función muscular, y reduce los biomarcadores del envejecimiento y la fragilidad en todos los sexos. En estudios de duración de la vida, la eliminación genética de IL11 extendió la vida de ratones de ambos sexos, en un 24,9% en promedio. El tratamiento con anti-IL-11 desde las 75 semanas de edad hasta la muerte extiende la esperanza de vida media de los ratones macho en un 22,5% y de las hembras en un 25%. En conjunto, estos resultados demuestran un papel del factor proinflamatorio IL-11 en la salud y la esperanza de vida de los mamíferos. Los autores sugieren que la terapia anti-IL-11, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en etapa temprana para la enfermedad pulmonar fibrótica, puede brindar una oportunidad traslacional para determinar los efectos de la inhibición de IL-11 en las patologías del envejecimiento en personas mayores.
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Los principales mecanismos de señalización que regulan la esperanza de vida entre especies incluyen ERK, STK11 (también conocido como LKB1), AMPK, mTORC1 e IGF1-módulos de insulina. Estas vías se alteran colectivamente en la vejez para activar las características del envejecimiento, que incluyen disfunción mitocondrial, inflamación y senescencia celular. En organismos envejecidos, el eje AMPK-mTORC1 es excepcionalmente importante para la salud metabólica, con efectos notables en el tejido adiposo y la inhibición terapéutica de mTOR extiende la vida útil en ratones.
Hasta la fecha, los estudios sobre el envejecimiento se han centrado en gran medida en la extensión de la vida, particularmente en levaduras, gusanos y moscas de la fruta, pero la extensión de la vida no necesariamente refleja una mayor esperanza de vida. Es necesario realizar estudios integrados para determinar los efectos de las intervenciones tanto en la esperanza de vida como en la salud. Los ratones de laboratorio son particularmente adecuados para tales experimentos, ya que las patologías del envejecimiento que son importantes para el bienestar y la función humana son evidentes y los estudios sobre la duración de la vida están bien establecidos en ratones.
La importancia de la inflamación crónica estéril para las patologías del envejecimiento es cada vez más reconocida y la inflamación en sí es una característica central del envejecimiento. En términos simplificados, el envejecimiento se asocia con un sistema inmunológico adaptativo disfuncional que se caracteriza por inmunosenescencia e involución tímica junto con una activación inapropiada de genes inmunes innatos como la IL-6. Los factores de señalización proinflamatorios NF-κB y JAK-STAT3 están específicamente implicados en el envejecimiento y los inhibidores de JAK pueden aliviar la disfunción relacionada con la edad.
Widjaja,el.al. [Nature.Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9] propusieron que la IL-11, un miembro proinflamatorio y profibrótico de la familia IL-6, puede promover patologías asociadas a la edad y reducir la esperanza de vida. Esta premisa se basó en estudios que muestran que la IL-11 puede activar ERK-mTORC1 y/o JAK-STAT3 (Fig. 1a), la observación de que la IL-11 está regulada positivamente en personas mayores y el hecho de que la IL-11 es cada vez más reconocido por su papel en la senescencia, un sello distintivo del envejecimiento. Aquí, utilizando una variedad de enfoques genéticos y farmacológicos, probamos la hipótesis de que la señalización de IL-11 tiene un efecto negativo sobre la salud y la esperanza de vida en ratones.
La IL-11 se regula progresivamente en los tejidos con la edad, probablemente como una respuesta de tipo alarmina a factores patogénicos relacionados con la edad que incluyen citoquinas, estrés proteotóxico, especies oxidativas y daño al ADN, entre otros. Los investigadores proponen que los beneficios pleiotrópicos observados con la inhibición de IL-11 reflejan su modulación de múltiples vías de envejecimiento (como ERK, AMPK, mTOR y JAK-STAT3), como se observa con el uso de polifarmacia en moscas. La IL-11 no se ha estudiado exhaustivamente y anteriormente no se pensaba que fuera importante para el envejecimiento; sin embargo, los SNP en el locus de IL11 están asociados con la osteoartritis y la menopausia, y la IL-11 está relacionada con la senescencia y enfermedades comunes en las personas mayores .
Los efectos metabólicos observados con la inhibición de IL-11 en ratones viejos fenocopian los de ratones jóvenes con deleción específica de WAT de Raptor. Aunque no estudiaron la termoneutralidad de los ratones, supusieron que la inhibición de la IL-11 previene la activación de mTORC1 en la grasa, lo que produce un color WAT reprimido por la edad que puede ser particularmente prominente en ratones. Destacaron que, aunque se excluyó la ingesta de alimentos y el gasto de energía entérico o locomotriz y mostraron el WAT en todos los modelos genéticos y terapéuticos, no identificaron la fisiología específica que conduce a la pérdida de peso con la inhibición de IL-11.
Más allá del metabolismo, la inhibición de la IL-11 mejoró las características deterministas del envejecimiento que son comunes entre los vertebrados (como la fragilidad y la sarcopenia), mostrando beneficios antienvejecimiento genéricos a nivel del organismo. Curiosamente, algunos de los efectos beneficiosos de la línea germinal IL-11ra1 o la deleción de IL-11, especialmente en el músculo y la grasa, fueron evidentes incluso en ratones jóvenes, lo que quizás sugiere la primacía de los beneficios metabólicos. No discernieron especificidad de tipo celular, pero inferieron que la actividad de IL-11 localizada en tejido es importante, dadas sus conocidas actividades autocrinas y paracrinas.
La inhibición de IL-11 aumentó la esperanza de vida tanto en ratones machos como hembras. La magnitud de la extensión de la vida aún no se ha determinado completamente, pero los datos actuales sugieren que la terapia anti-IL-11 administrada en edades avanzadas aumenta la esperanza de vida media en más de un 20% en ambos sexos. En estos experimentos, se inyectó anti-IL-11 en ratones de 75 semanas de edad (el equivalente humano a aproximadamente 55 años de edad) y aún está por verse si la administración a ratones más viejos tiene efectos similares y/o si los anti-IL-11 a corto plazo es eficaz para prolongar la vida útil, como se observa con la rapamicina. La mortalidad de los ratones en la vejez suele estar relacionada con el cáncer y sus datos de autopsias al final de la vida respaldan la idea de que la inhibición de la IL-11 reduce significativamente los cánceres relacionados con la edad. Es de destacar que la IL-11 es importante para la tumorigénesis y la evasión inmunitaria de tumores y se planean ensayos clínicos de anti-IL-11 en combinación con inmunoterapia para tratar el cáncer.
La inflamación crónica estéril es una característica importante del envejecimiento que está íntimamente relacionada con la senescencia e implicada en la patogénesis de la fragilidad, la disfunción metabólica y la multimorbilidad relacionadas con la edad. Los estudios de invertebrados han demostrado que la señalización inmune innata, en particular la señalización Jak-Stat en el tejido adiposo de las moscas, puede afectar negativamente el metabolismo y la esperanza de vida. Aquí los autores mostraron que una citocina proinflamatoria puede afectar el deterioro relacionado con la edad y la esperanza de vida en un mamífero. Las contribuciones relativas de la señalización de IL-11 canónica (JAK-STAT3) y no canónica (MEK-ERK), sola o en combinación, para los fenotipos de envejecimiento aún están por determinar.
La inhibición de ERK o mTOR o la activación de AMPK por trametinib, rapamicina o metformina, respectivamente, aumentan la esperanza de vida en organismos modelo y algunos recomiendan que dichos medicamentos se utilicen en humanos. Sin embargo, estos agentes tienen toxicidades dentro y fuera del objetivo junto con efectos variables, y a veces perjudiciales, sobre la salud y la inflamación. Nuestros datos sugieren que la terapia anti-IL-11, que tiene un perfil de seguridad tranquilizador y actualmente se encuentra en ensayos clínicos en etapa inicial para enfermedades fibroinflamatorias, es un enfoque potencialmente traducible para extender la esperanza de vida y la salud humana.