La infección por el virus de la hepatitis D (VHD) es la forma más grave de hepatitis viral, con un curso clínico acelerado y mayores riesgos de cirrosis y cáncer de hígado. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no ha aprobado ninguna terapia para la infección por el VHD. Ha hecho que el tratamiento de esta enfermedad sea un desafío durante décadas. Sin embargo, la situación ha cambiado y se están estudiando varios fármacos nuevos. El objetivo de la terapia es lograr la erradicación del VHD, siendo el mejor tratamiento aquel que lograría la eliminación tanto del VHD como del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), lo que produciría una cura funcional de la infección tanto por el VHD como por el virus de la hepatitis B (VHB).
La bulevirtida, un inhibidor de la entrada del polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio, fue aprobada condicionalmente por la Agencia Europea de Medicamentos en julio de 2020 y obtuvo la aprobación total en mayo de 2023. La bulevirtida no fue aprobada por la FDA cuando fue revisada en 2022, dadas las preocupaciones con respecto a la fabricación y la entrega. , y se anticipa una decisión actualizada de la FDA en 2024.
Aunque este fármaco supone sin duda un gran avance, la bulevirtida tiene varias limitaciones. Durante el tratamiento se produjo una respuesta virológica, definida como un nivel indetectable de RNA del VHD, en sólo el 12% y el 20% de los pacientes tratados con la dosis diaria aprobada de 2 mg que recibieron 48 y 96 semanas de tratamiento, respectivamente. Más importante, la incidencia de recaída virológica es alta después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que el tratamiento puede necesitar ser a largo plazo, una perspectiva que se vuelve menos aceptable por la necesidad de inyecciones subcutáneas diarias (a veces en dos partes diferentes del cuerpo, dependiendo de la dosis).
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Sin embargo, el perfil de seguridad aceptable de bulevirtida permite considerar una terapia combinada, con el objetivo de mejorar las respuestas, tanto durante como después del tratamiento. Esta fue la premisa del ensayo realizado por Zoulim y colegas, que examinaron dosis más altas (10 mg) de bulevirtida, así como bulevirtida (en dosis de 2 mg y 10 mg) combinada con interferón pegilado (peginterferón) alfa-2a como terapia finita. El peginterferón, que actúa como fármaco antiviral e inmunomodulador, está recomendado en las directrices para el tratamiento de las infecciones crónicas por el VHD y por el VHB y también se ha asociado con la pérdida de HBsAg, lo que puede ser de particular beneficio con respecto a la cura de la infección por el VHD.
En este ensayo de fase 2b, 175 pacientes con viremia HDV, enfermedad hepática compensada (34% de los cuales tenían cirrosis) y un nivel elevado de alanina aminotransferasa fueron asignados aleatoriamente para recibir terapia combinada con bulevirtida (en una dosis diaria de 10 mg o 2 mg , administrado por vía subcutánea) durante 96 semanas, con peginterferón alfa-2a (en una dosis semanal de 180 μg, administrado por vía subcutánea) agregado durante las primeras 48 semanas, o bulevirtida en monoterapia (en una dosis diaria de 10 mg) durante 96 semanas. El ensayo incluyó a un grupo de 25 pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia durante 48 semanas, pero dado que esta terapia se administró durante sólo 48 semanas, mientras que todos los demás grupos recibieron 96 semanas de tratamiento, su inclusión tiene menos valor.
Con respecto a las comparaciones entre la terapia combinada y la monoterapia con bulevirtida, la terapia finita de 96 semanas condujo a un nivel sostenido indetectable de RNA del VHD a las 48 semanas después del final del tratamiento en el 26% de los pacientes que recibieron 2 mg de bulevirtida más peginterferón alfa 2a y en el 46% de los que recibieron 10 mg de bulevirtida más peginterferón alfa-2a, en comparación con el 12% de los pacientes que recibieron 10 mg de bulevirtida en monoterapia. El ensayo no tuvo el poder para comparar las dos dosis diferentes de bulevirtida en combinación con peginterferón alfa-2a, pero un porcentaje numéricamente mayor de pacientes tuvo una respuesta con la dosis más alta (10 mg) que con la dosis más baja (2 mg). Datos recientes de un ensayo europeo de fase 3 en curso de monoterapia con bulevirtida durante 96 semanas también mostraron un mayor porcentaje de pacientes con una respuesta virológica (nivel indetectable de RNA del VHD) durante el tratamiento con 10 mg de bulevirtida que con la dosis de 2 mg (36% vs. . 20%), un hallazgo que respalda la eficacia de la dosis más alta. El beneficio del peginterferón cuando se combina con bulevirtida parece ser lograr una mayor respuesta durante el tratamiento y menos reducir la incidencia de recaída virológica entre los pacientes con una respuesta dado que se produjo una respuesta virológica sostenida a las 48 semanas después del final del tratamiento en una proporción similar de pacientes con una respuesta al final del tratamiento a la terapia combinada (59% [13 de 22 pacientes] en el grupo de 2 mg y 66% [23 de 35] en el grupo de 10 mg) y a la monoterapia con bulevirtida (55% [6 de 11]). La pérdida de HBsAg fue muy poco frecuente, un hallazgo similar a los de otros ensayos de bulevirtida, pero fue numéricamente mayor en los grupos que recibieron peginterferón alfa-2a en combinación con bulevirtida que en el grupo de monoterapia con bulevirtida.
Las orientaciones sobre ensayos clínicos en infección por VHD indican que el criterio de valoración preferido para terapias de duración finita sería la pérdida de HBsAg, pero también que un criterio de valoración alternativo sería un nivel indetectable de RNA del VHD 24 semanas o más después de finalizar el tratamiento. El actual ensayo de fase 2b se alinea con estos objetivos de tratamiento y, alentadoramente, muestra que se observó un nivel sostenido indetectable de RNA del VHD a las 48 semanas después del final del tratamiento en hasta el 46% de los pacientes que habían recibido terapia combinada durante 48 semanas, seguido de otras 48 semanas de bulevirtida. Aunque el tratamiento es largo y exigente, en términos de la administración de dos fármacos mediante inyección, así como de los efectos secundarios que se produjeron, la incidencia de interrupción del tratamiento en este ensayo fue baja. Los efectos secundarios del peginterferón, en particular, son comunes, incluidos trastornos del estado de ánimo, citopenias y brotes de hepatitis, y pueden ser graves. Por lo tanto, aún está por verse si este nivel de adherencia podría obtenerse en entornos del mundo real.
De cara al futuro, es probable que se adopten más enfoques de terapia combinada, pero sería deseable el uso de fármacos inmunomoduladores distintos del peginterferón. De hecho, el uso de peginterferón en Estados Unidos es muy poco común y es poco probable que los resultados de este ensayo cambien los patrones de práctica. Sin embargo, el uso de peginterferón para la infección crónica por VHB y VHD varía en todo el mundo, y en regiones con una alta prevalencia de infección crónica por VHD, se puede considerar más seriamente la terapia combinada con peginterferón. En última instancia, se necesitará una terapia que tenga un perfil de seguridad aceptable y que sea fácil de administrar para garantizar que las terapias contra el VHD puedan aplicarse ampliamente para lograr una cura para las personas con infección por el VHD.
Ronald Palacios Castrillo