La diabetes mellitus, especialmente la diabetes tipo 2, plantea desafíos complejos para la salud ósea.2 Paradójicamente, los pacientes con diabetes a menudo sufren fracturas frágiles a pesar de tener una densidad mineral ósea (DMO) normal o superior, un fenómeno conocido como la paradoja ósea diabética. En un nuevo estudio revelador publicado en Cell Reports Medicine, Gao et al.[1], profundizan en los mecanismos subyacentes a esta paradoja, implicando a los productos finales de la glicación avanzada (AGE) como mediadores clave del trastorno de la biomineralización en la enfermedad ósea diabética.
Utilizando dos modelos de ratones diabéticos preclínicos que reflejan fielmente las observaciones clínicas, los autores demostraron que los huesos diabéticos exhibían una DMO superior pero una resistencia mecánica inferior en comparación con los controles no diabéticos. Los análisis microestructurales detallados revelan una deposición irregular de minerales y una distribución desorganizada de las fibrillas de colágeno en el hueso diabético. Significativamente, el estudio determinó que las AGE se acumulan dentro de los huesos de ratones diabéticos, lo que resulta en una reticulación no enzimática de colágeno aumentada que impide el proceso crítico de mineralización intrafibrilar.
En condiciones fisiológicas normales, las fibrillas de colágeno guían la deposición del mineral de hidroxiapatita, y la mineralización ocurre tanto dentro (intrafibrilar) como fuera (extrafibrilar) de la estructura fibrilar. La mineralización intrafibrilar, donde el mineral se forma dentro de los espacios de las fibrillas de colágeno, es especialmente crucial para conferir resistencia a la tracción al hueso. Los autores dilucidaron que en un entorno de alta glucosa que imita la diabetes, la reticulación de las fibrillas de colágeno mediada por AGE perjudica esta mineralización intrafibrilar, lo que resulta en una acumulación de mineral en la superficie de la fibrilla.
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Esta deposición mineral extrafibrilar desordenada compromete la microestructura y la integridad mecánica del hueso. El estudio identifica una posible estrategia terapéutica centrada en los AGE. Se observó que las guanidinas, inhibidores conocidos de la formación de AGE, mejoran significativamente la microestructura y la resistencia biomecánica del hueso diabético y mejoran la curación de fracturas en modelos de ratón. Al reducir la acumulación patológica de AGE, el tratamiento con guanidina restauró la mineralización intrafibrilar y realineó las fibrillas de colágeno desordenadas. Estos descubrimientos subrayan el potencial de dirigirse a los AGE para regular la mineralización y la microestructura ósea en la enfermedad ósea diabética.
La elucidaciòn del mecanismo mediado por AGE que subyace al trastorno de biomineralización en la diabetes proporciona una nueva perspectiva para comprender la paradoja ósea diabética. Si bien la DMO se utiliza a menudo como un indicador clínico clave de la salud ósea, este trabajo subraya la importancia crítica de la calidad ósea, que abarca las propiedades microestructurales y materiales más allá de la densidad mineral. Los patrones de mineralización aberrantes y la alteración del colágeno observados en el hueso diabético ayudan a explicar su fragilidad a pesar de una DMO normal o superior. Desde una perspectiva más amplia, este estudio destaca la compleja interacción entre la matriz orgánica del hueso (principalmente colágeno) y sus componentes minerales. El proceso de biomineralización depende de un equilibrio intrincado y una coordinación espacial precisa entre el colágeno y los minerales. La alteración de este equilibrio, como se observa con la acumulación de AGE en la diabetes, puede conducir a un deterioro significativo de la integridad mecánica del hueso. Comprender y abordar los factores que regulan esta relación colágeno-mineral abre nuevas vías para optimizar la salud ósea.
Aunque los hallazgos del estudio son esclarecedores, se necesita más trabajo para traducir esta comprensión mecanicista en intervenciones clínicas. La eficacia y seguridad del tratamiento con guanidina en pacientes diabéticos requerirá una evaluación clínica rigurosa. Además, los impactos a largo plazo de la reducción de AGE en la dinámica de remodelación ósea y otros procesos fisiológicos justifican una exploración cuidadosa.
En resumen, Gao et al.[1] proporcionan evidencia convincente del papel de los AGE en la mediación del trastorno de biomineralización y la fragilidad ósea en la diabetes. Al dilucidar el eje AGE-colágeno-mineralización, esta investigación avanza en nuestra comprensión de la paradoja ósea diabética e identifica un objetivo terapéutico prometedor. El estudio subraya la importancia de mirar más allá de la DMO para evaluar la calidad ósea y abre nuevas vías para desarrollar estrategias para optimizar la salud ósea en la diabetes. A medida que nuestra población envejece y la prevalencia de la diabetes aumenta, descubrir los mecanismos de la enfermedad ósea diabética y desarrollar intervenciones efectivas se vuelve cada vez más vital. Esta investigación significa un paso significativo en ese esfuerzo.
Referencia Bibliográfica
1.Gao, Q. ∙ Jiang, Y. ∙ Zhou, D. …
Los productos finales de la glicación avanzada median el trastorno de biomineralización en la enfermedad ósea diabética.Cell Rep. Med. 2024; 5, 101694.