Ronald Palacios Castrillo
En 1960, el descubrimiento del cromosoma Filadelfia en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) abrió la puerta al desarrollo de conocimientos sobre el papel de los genes en los cánceres humanos.
Este hallazgo fundamental fue seguido por la identificación de la translocación cromosómica 9;22 y el gen de fusión BCR::ABL1, que codifica una tirosina quinasa activa que impulsa la aparición de la LMC.
Este descubrimiento allanó el camino para el desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) a principios de la década de 2000, revolucionando el tratamiento del cáncer.1.
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El primer TKI, el imatinib, introdujo un enfoque molecular para diagnosticar, tratar y monitorear los cánceres, que mostró cómo mutaciones genéticas específicas y funciones aberrantes de proteínas impulsan la aparición y progresión de la enfermedad. Su eficacia confirmó que una lesión genética específica en un cáncer particular podría ser el objetivo con efectos terapéuticos.
Este éxito estimuló la investigación exponencial en vías moleculares, lo que llevó al florecimiento actual de tratamientos dirigidos. Con cinco TKI aprobados, las tasas de supervivencia entre los pacientes con LMC se han acercado a las de la población general de la misma edad, los pacientes pueden concebir y algunos pacientes pueden interrumpir el tratamiento.2.
A pesar de estos avances revolucionarios, los investigadores de LMC no pueden dormirse en los laureles de los éxitos pasados. Con los conocimientos adquiridos y con la orientación de las recomendaciones de European LeukemiaNet, sabemos que de 100 pacientes, entre el 5 y el 7 % no tendrá una respuesta óptima, el 50 % tendrá una respuesta óptima y entre el 40 y el 45 % tendrá una respuesta profunda y será elegible para la interrupción del tratamiento después de 3 a 5 años de tratamiento. Además, la mitad de los pacientes que no tienen una respuesta seguirán teniendo una respuesta después de cambiar de tratamiento, y aproximadamente el 40 % de los que cumplen los criterios para interrumpir el tratamiento necesitarán reiniciar la terapia.3.
Mientras nos centramos en lograr la interrupción del tratamiento para todos los pacientes con LMC, «muchos son los llamados, pero pocos los elegidos», y el 70 % de los pacientes aún requieren terapias de por vida o a largo plazo.
El tratamiento prolongado puede ser problemático porque los TKI no están libres de efectos secundarios, que van desde desafíos cotidianos hasta la calidad de vida (p. ej., edema, calambres y diarrea) hasta resultados graves dependientes del tiempo (p. ej., insuficiencia renal y eventos cardiovasculares y pulmonares)[4]. La terapia ideal debería aumentar la probabilidad de interrupción del tratamiento y la seguridad a largo plazo.
En este escenario desafiante se presenta un nuevo tratamiento, asciminib, que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de tercera línea de la LMC y en los Estados Unidos también para la LMC con mutación T315I. La mutación T315I en BCR::ABL1 está asociada con la resistencia al imatinib y algunos otros TKI[5].
La proteína de fusión BCR::ABL1 no está autoinhibida debido a la pérdida de la tapa N-terminal reguladora durante la translocación del gen. Asciminib se dirige a ABL1 y su N-terminal miristoilado en el bolsillo del miristoilo, manteniendo la quinasa autoinhibida. Aunque los TKI se unen al sitio de unión del ATP, el asciminib se une alostéricamente al bolsillo de miristoilo, lo que induce un cambio conformacional que altera su conformación activa.
Este mecanismo evita las mutaciones de resistencia en el dominio de la quinasa y el bolsillo de ATP y también debería reducir los efectos fuera del objetivo debido al número limitado de quinasas que contienen sitios de unión del miristato. Además, la distancia del bolsillo de miristoilo desde el sitio de ATP permite que el asciminib se utilice en combinación con otros TKI, lo que proporciona una doble inhibición de la proteína activada[6].
Hochhaus et al.[7] ,informan los resultados de un ensayo de fase 3 bien diseñado (ASC4FIRST) que compara asciminib con TKI seleccionados por el investigador en pacientes con LMC de reciente diagnóstico. Un total de 201 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de asciminib y 204 al grupo de TKI seleccionados por el investigador. Entre los pacientes del grupo de TKI seleccionado por el investigador, aquellos asignados para recibir imatinib (102 pacientes) fueron analizados por separado de aquellos asignados para recibir TKI de segunda generación (102 pacientes), lo que permitió una comparación entre asciminib e imatinib y una comparación entre asciminib y TKI de segunda generación.
El ensayo muestra proyecciones alentadoras en cuanto a eficacia y seguridad, que complementan los hallazgos de los ensayos de fase 1 y 2. En las dos comparaciones principales, el porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta molecular importante en la semana 48 fue mayor con asciminib que con los TKI seleccionados por el investigador (67,7 % frente al 49,0 %) y mayor con asciminib que con imatinib (69,3 % frente al 40,2 %). La respuesta molecular importante temprana es un marcador sustituto para predecir respuestas profundas.
Sin embargo, estos resultados eran esperados porque las respuestas moleculares a los TKI de segunda generación son superiores a las del imatinib, en particular a corto plazo, y la población preseleccionada con imatinib constituía el 50 % de la población de TKI seleccionados por el investigador, lo que representa un grupo desequilibrado debido a la edad y las condiciones coexistentes. La comparación entre asciminib y los TKI de segunda generación no mostró una diferencia significativa en la respuesta molecular principal en la semana 48, y el análisis de subgrupos con poca potencia estadística mostró solo un subgrupo en el que asciminib proporcionó una ventaja sobre los TKI de segunda generación, pacientes de 75 años o más.
Los perfiles de seguridad y efectos secundarios de asciminib parecieron ser favorables en comparación con los de imatinib y los TKI de segunda generación. La anemia se produjo en un porcentaje menor de pacientes en el grupo de asciminib que en los grupos de imatinib o TKI de segunda generación, mientras que la fatiga se produjo en un porcentaje similar de pacientes en los tres grupos.
Se desconocen los efectos secundarios a largo plazo debido al corto seguimiento. Los efectos secundarios vasculares con asciminib, incluso en pacientes no tratados previamente, son preocupantes y requieren atención. Los resultados positivos se obtuvieron en pacientes con la mutación T315I que recibieron una dosis diaria más alta de 200 mg en lugar de la dosis estándar de 80 mg, y no se informaron problemas de seguridad a los 6 años[8].
Aunque la unión del asciminib al bolsillo de miristoilo no afectará las mutaciones en el sitio de unión del ATP, y los pacientes aún pueden tener una respuesta a los TKI, es necesario monitorear la aparición de mutaciones en el bolsillo de miristoilo. ¿Cuál es la base molecular de la resistencia al asciminib y con qué frecuencia se desarrolla?
De cara al futuro, creo que pronto estarán disponibles más opciones terapéuticas tanto para la enfermedad recién diagnosticada como para la recaída o resistente. Los dos caminos a seguir serán llegar a la interrupción del tratamiento después de unos años de terapia y manejar el tratamiento a largo plazo con un fármaco menos tóxico con una menor probabilidad de efectos secundarios inaceptables.
Los puntos finales del tratamiento en la LMC incluyen la supervivencia, mejores tasas de interrupción del tratamiento, seguridad a largo plazo y buen valor del tratamiento[9]. También es importante considerar a los pacientes con enfermedad resistente o progresiva, para quienes la combinación de los dos fármacos más potentes, ponatinib y asciminib, en un bloqueo sinérgico de BCR::ABL1 ya es prometedora[10].
Unos 25 años después de la introducción de los TKI, los inhibidores alostéricos están preparados para mejorar aún más el tratamiento de la LMC.
Los datos actuales sobre asciminib resumidos aquí apuntan a su uso futuro como un tratamiento de primera línea prometedor. Sin embargo, antes de que eso pueda suceder, será importante comprender sus efectos sobre la seguridad, eficacia, sostenibilidad y calidad de vida a largo plazo y evaluar cómo se comporta en una comparación directa con los TKI de segunda generación más activos. Se necesitará tiempo y trabajo adicionales para colocar su papel en el contexto adecuado. Si el asciminib, con su mecanismo de acción único, mejora significativamente la seguridad y eficacia a largo plazo, podría marcar otro avance. Se señala una nueva era en el tratamiento de la LMC, pero el camino hacia el tratamiento óptimo está lejos de terminar.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Mughal TI, Radich JP, Deininger MW, et al. Chronic myeloid leukemia: reminiscences and dreams. Haematologica 2016;101:541-558.
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2. Abruzzese E, Trawinska MM, De Fabritiis P, Bernardi S. SOHO state of the art updates and next questions: chronic myeloid leukemia and pregnancy: “per aspera ad astra”. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2024;24:214-223.
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3. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34:966-984.
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4. Özmen D, Alpaydın DD, Saldoğan MA, Eşkazan AE. A safety review of tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia. Expert Opin Drug Saf 2024;23:411-423.
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5. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381:2315-2326.
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6. Choi E-J. Asciminib: the first-in-class allosteric inhibitor of BCR::ABL1 kinase. Blood Res 2023;58:Suppl:S29-S36.
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7. Hochhaus A, Wang J, Kim D-W, et al. Asciminib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2024;391:885-898.
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8. Cortes JE, Sasaki K, Kim D-W, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2-year follow-up results. Leukemia 2024;38:1522-1533.
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9. Kantarjian H, Branford S, Breccia M, et al. Are there new relevant therapeutic endpoints in the modern era of the BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia? Leukemia 2024;38:947-950.
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10. Curik N, Laznicka A, Polivkova V, et al. Combination therapies with ponatinib and asciminib in a preclinical model of chronic myeloid leukemia blast crisis with compound mutations. Leukemia 2024;38:1415-1418.