Resumen
El envejecimiento afecta la capacidad de las células madre neuronales (CMN) para pasar de la inactividad a la proliferación en el cerebro de los mamíferos adultos. El deterioro funcional de las CMN da como resultado una menor producción de nuevas neuronas y una regeneración defectuosa después de una lesión durante el envejecimiento. Se ha descubierto que varias intervenciones genéticas mejoran la función cerebral envejecida, pero no se han realizado pruebas funcionales sistemáticas de genes en células madre neurales viejas (y, más generalmente, en células viejas). Ruetz, T.J., et., al.,[Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07972-2] desarrollaron plataformas de detección CRISPR-Cas9 de alto rendimiento in vitro e in vivo para descubrir sistemáticamente genes knockout que impulsan la activación de células madre neurales en ratones viejos. Las pruebas de detección de todo el genoma en cultivos primarios de células madre neurales jóvenes y viejas descubrieron más de 300 genes knockout que restauran específicamente la activación de células madre neurales viejas. Los principales genes knockout están involucrados en la organización de los cilios y la importación de glucosa.
También los autores establecieron una plataforma de detección CRISPR-Cas9 escalable in vivo, que identificó 24 genes knockout que impulsan la activación de células madre neurales y la producción de nuevas neuronas en cerebros viejos. En particular, el knockout de Slc2a4, que codifica el transportador de glucosa GLUT4, es una intervención de primer nivel que mejora la función de las células madre neurales viejas. La captación de glucosa aumenta en las células madre neurales durante el envejecimiento, y la privación transitoria de glucosa restaura la capacidad de activación de las células madre neurales viejas. Por lo tanto, un aumento en la captación de glucosa puede contribuir a la disminución de la activación de las células madre neurales con la edad. Este trabajo proporciona plataformas escalables para identificar sistemáticamente intervenciones genéticas que potencien la función de las células madre neurales viejas, incluso in vivo, con importantes implicaciones para contrarrestar el deterioro regenerativo durante el envejecimiento.