El tratamiento preventivo de la migraña está indicado cuando el tratamiento de los ataques de cefalea individuales no es lo suficientemente fiable o útil, cuando dicho tratamiento debe tomarse con tanta frecuencia que resulta poco práctico o tiene consecuencias adversas, o cuando los ataques causan una discapacidad profunda. Aproximadamente un tercio de los adultos que buscan tratamiento para la migraña son candidatos a una terapia preventiva.1.
Ashina et al.[2] informan sobre un ensayo clínico de un anticuerpo monoclonal (Lu AG09222) contra el polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la hipófisis (PACAP) para la prevención de la migraña. Los participantes del ensayo tenían una carga sustancial de dolor de cabeza al inicio: una media de 16,7 días de migraña al mes, documentados con un diario electrónico de dolor de cabeza durante un período de pre-inclusión de 4 semanas. Una infusión de 750 mg del anticuerpo, administrada durante un período de 30 minutos, redujo el número de días de migraña al mes en 6,2 días, en comparación con una reducción de 4,2 días en los participantes que recibieron una infusión de placebo. No se produjeron eventos adversos clínicamente preocupantes durante el período de observación de 12 semanas, aunque el ensayo no fue lo suficientemente grande ni lo suficientemente largo como para caracterizar por completo la seguridad o el perfil de efectos secundarios. El PACAP es un polipéptido vasodilatador ampliamente distribuido que interviene en muchos procesos fisiológicos. Se une a receptores que se encuentran en áreas del sistema nervioso central y periférico que se sabe que son importantes en la fisiopatología de la migraña. Las infusiones de PACAP en personas con migraña inducen un dolor de cabeza similar a la migraña, que se puede prevenir con sumatriptán[3]. Un estudio anterior de un anticuerpo contra uno de los tres receptores a los que se une el PACAP no mostró ningún beneficio. La atención se centró en el desarrollo de anticuerpos contra el propio PACAP, una estrategia que está validada por este importante ensayo de prueba de concepto.
Si Lu AG09222 es finalmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), será la segunda clase de tratamientos con anticuerpos monoclonales para la prevención de la migraña. Los anticuerpos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o su receptor se han utilizado clínicamente desde que la FDA aprobó el erenumab en 2018. Aunque se recomienda tener precaución cuando se comparan los resultados de los ensayos, la modesta diferencia entre grupos de 2 días de migraña por mes observada en el ensayo actual es similar a los resultados de los ensayos de los anticuerpos monoclonales CGRP y menor que la diferencia observada con algunos tratamientos preventivos no basados en anticuerpos establecidos para la migraña, como la toxina A de onabotulinum o el topiramato[4]. Sin embargo, es importante no descartar este resultado, incluso si es menor de lo esperado. Un promedio de 2 días menos de migraña al mes puede no parecer mucho, pero en un año eso suma casi un mes de mejor calidad de vida.
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La eficacia parcial es la regla para los tratamientos preventivos de la migraña, y este nuevo anticuerpo monoclonal no es una excepción. Es poco común que los pacientes tengan una abolición completa de los dolores de cabeza. La respuesta al tratamiento varía sustancialmente y no se predice fácilmente. Esta frustrante realidad probablemente refleja la heterogeneidad de las causas subyacentes de la migraña, que no se comprenden por completo. Las limitaciones del tratamiento se reflejan en las definiciones de lo que constituye la respuesta al tratamiento en la prevención de la migraña: un estándar que se aplica comúnmente es una reducción del 50% en la frecuencia de los dolores de cabeza en el 50% de los pacientes[5]. Esta reducción no alcanza lo que los pacientes desean, que es no tener dolores de cabeza.
Incluso si un nuevo anticuerpo PACAP no es más eficaz que los tratamientos existentes, su llegada sigue siendo valiosa. Siempre es una buena noticia cuando se identifica otro objetivo potencial para la migraña y se demuestra que es susceptible de tratamiento. La posibilidad de nuevos tratamientos ofrece esperanza a los pacientes que no se benefician de las terapias actuales. Los tratamientos con anticuerpos tienen varias ventajas sobre los medicamentos tradicionales, los agentes biológicos y las intervenciones conductuales. Por lo general, actúan rápidamente, son relativamente duraderos y no producen interacciones farmacológicas. En futuros ensayos se evaluarán formulaciones subcutáneas del anticuerpo PACAP, que son administradas por el paciente y son más prácticas que las infusiones.
Los efectos secundarios poco frecuentes pero graves, en particular el estreñimiento, no han demostrado ser obstáculos para la adopción generalizada de los anticuerpos monoclonales CGRP, aunque persisten las preocupaciones sobre la seguridad cerebrovascular y cardiovascular con su uso prolongado[6,7]. Dado que el PACAP también es un vasodilatador y puede desempeñar un papel importante en la reducción de la neuroinflamación o la isquemia, este nuevo tratamiento con anticuerpos probablemente se verá afectado por preocupaciones similares8]. Su seguridad cuando se utiliza en combinación con otros tratamientos requerirá un examen minucioso, junto con una mejor caracterización de sus efectos en el embarazo. Esto último es particularmente importante porque la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento para la migraña son mujeres en edad fértil.
No hay duda de que un nuevo tratamiento con anticuerpos para la migraña representa un avance, pero ¿para quién? La carga de la migraña es mayor en las personas de menor nivel socioeconómico y otros grupos desfavorecidos, que también tienen menos probabilidades de recibir un diagnóstico preciso o atención para sus dolores de cabeza[9]. Los anticuerpos son caros, lo que dificulta el acceso para los pacientes gravemente afectados que más necesitan nuevos tratamientos[10]. Un mejor tratamiento que sea accesible para algunos pero no para otros no es un verdadero avance. Un desafío importante para el futuro es garantizar que los beneficios de los nuevos tratamientos contra la migraña se distribuyan de manera equitativa.
Referencias bibliográficas
1.
Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68:343-349.
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2.
Ashina M, Phul R, Khodaie M, Löf E, Florea I. A monoclonal antibody to PACAP for migraine prevention. N Engl J Med 2024;391:800-809.
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3.
Pellesi L, Ashina M, Martelletti P. Targeting the PACAP-38 pathway is an emerging therapeutic strategy for migraine prevention. Expert Opin Emerg Drugs 2024;29:57-64.
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4.
Institute for Clinical and Economic Review. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) inhibitors as preventive treatments for patients with episodic or chronic migraine: effectiveness and value. July 3, 2018 (https://icer.org/wp-content/uploads/2020/10/ICER_Migraine_Final_Evidence_Report_070318.pdf).
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5.
Diener HC, Tassorelli C, Dodick DW, et al. Guidelines of the International Headache Society for controlled trials of preventive treatment of migraine attacks in episodic migraine in adults. Cephalalgia 2020;40:1026-1044.
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6.
van der Arend BWH, van Veelen N, de Ruijter JET, Olsen MH, Maassen van den Brink A, Terwindt GM. Safety considerations in the treatment with anti-CGRP(R) monoclonal antibodies in patients with migraine. Front Neurol 2024;15:1387044-1387044.
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7.
Mulder IA, Li M, de Vries T, et al. Anti-migraine calcitonin gene-related peptide receptor antagonists worsen cerebral ischemic outcome in mice. Ann Neurol 2020;88:771-784.
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8.
Jansen MI, Broome ST, Castorina A. Targeting the neurological comorbidities of multiple sclerosis: the beneficial effects of VIP and PACAP neuropeptides. J Integr Neurosci 2022;21:33-33.
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9.
Burch R, Rizzoli P, Loder E. The prevalence and impact of migraine and severe headache in the United States: updated age, sex, and socioeconomic-specific estimates from government health surveys. Headache 2021;61:60-68.
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10.
Loder E, Renthal W. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody treatments for migraine. JAMA Intern Med 2019;179:421-422.