Resumen
La amiloidosis por transtiretina con miocardiopatía (ATTR-CM) es una enfermedad progresiva, a menudo mortal. Nexiguran ziclumeran (nex-z) es una terapia en investigación basada en CRISPR-Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas y endonucleasa Cas9 asociada) dirigida al gen que codifica la transtiretina (TTR).
MÉTODOS
En este ensayo de fase 1, abierto, Fontana,et.al., NEJM.[DOI: 10.1056/NEJMoa2412309] administraron una única infusión intravenosa de nex-z a pacientes con ATTR-CM. Los objetivos principales incluyeron la evaluación del efecto de nex-z sobre la seguridad y la farmacodinámica, incluido el nivel sérico de TTR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron cambios en los niveles de propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), niveles de troponina T cardíaca de alta sensibilidad, distancia recorrida en 6 minutos y clase de la New York Heart Association (NYHA).
RESULTADOS
Un total de 36 pacientes recibieron nex-z y completaron al menos 12 meses de seguimiento. De estos pacientes, el 50% estaban en clase III de la NYHA y el 31% tenían la variante ATTR-CM. El cambio porcentual medio desde el inicio en el nivel sérico de TTR fue de -89% (intervalo de confianza [IC] del 95%, -92 a -87) a los 28 días y de -90% (IC del 95%, -93 a -87) a los 12 meses. Se notificaron eventos adversos en 34 pacientes.
Cinco tuvieron reacciones transitorias relacionadas con la infusión y dos tuvieron elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas que se evaluaron como relacionadas con el tratamiento. Se notificaron eventos adversos graves, la mayoría de los cuales fueron compatibles con la enfermedad de Crohn-ATTR, en 14 pacientes.
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El cambio de factor de media geométrica desde el inicio hasta el mes 12 fue de 1,02 (IC del 95 %, 0,88 a 1,17) en el nivel de NT-proBNP y de 0,95 (IC del 95 %, 0,89 a 1,01) en el nivel de troponina T cardíaca de alta sensibilidad. El cambio mediano desde el inicio hasta el mes 12 en la distancia recorrida durante 6 minutos fue de 5 m (rango intercuartil, −33 a 49). Un total del 92 % de los pacientes presentó una mejoría o ningún cambio en su clase de la NYHA.
CONCLUSIONES
En este estudio de fase 1 que incluyó a pacientes con enfermedad de Crohn-ATTR, el tratamiento con una dosis única de nex-z se asoció con reacciones transitorias relacionadas con la infusión y reducciones consistentes, rápidas y duraderas en los niveles séricos de TTR.