Ronald Palacios Castrillo
Los cánceres de mama triple negativos en etapa temprana, que carecen de la expresión de tres proteínas (receptor de estrógeno, receptor de progesterona y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, HER-2), se han definido durante mucho tiempo por lo que no son.
Ahora han encontrado una nueva identidad y un nuevo enfoque de tratamiento: son cánceres de mama que se benefician de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario.
El cáncer de mama triple negativo se caracteriza por una mayor expresión tumoral del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) de la proteína inmunomoduladora, una mayor carga mutacional tumoral y una mayor cantidad de linfocitos infiltrantes en el tumor que otros subtipos de cáncer de mama, todo lo cual sugiere un beneficio potencial de la inmunoterapia.
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Los datos de supervivencia del ensayo KEYNOTE-522 que se informan recientemente[1] son una importante validación de esa hipótesis.
En el ensayo, las mujeres con cáncer de mama triple negativo en estadio II o III fueron asignadas aleatoriamente para recibir quimioterapia neoadyuvante (preoperatoria) sola o quimioterapia neoadyuvante con pembrolizumab, que bloquea el receptor de muerte programada 1 en las células T de las señales inhibidoras entregadas por la unión de PD-L1.
Informes anteriores del ensayo KEYNOTE-522 habían demostrado que añadir pembrolizumab aumentaba la probabilidad de una respuesta patológica completa (erradicación del tumor en los ganglios linfáticos de mama y axilar) en comparación con el tratamiento de quimioterapia sola y reducía la probabilidad de recurrencia del cáncer de mama[2].
Los nuevos datos muestran que a los 5 años, el pembrolizumab mejoró la supervivencia general en 5 puntos porcentuales, del 82% al 87%.
El ensayo similar GeparNuevo, que asignó aleatoriamente a pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana para recibir quimioterapia neoadyuvante con o sin el inhibidor de puntos de control durvalumab, también mostró una mejora en la respuesta patológica completa, la supervivencia sin recurrencia y la supervivencia general con la quimioinmunoterapia combinada[3].
Las ganancias en la supervivencia, a diferencia de otros puntos finales como la respuesta patológica completa o incluso la recurrencia, son de importancia crucial para los pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana, muchos de los cuales evolucionarán bien con tratamientos convencionales y todos ellos sufrirán más efectos secundarios con la inmunoterapia.
El ensayo KEYNOTE-522 utilizó una quimioterapia maximalista de cuatro fármacos que implicó un programa de tratamiento más prolongado con más fatiga, citopenias, interrupciones del tratamiento y efectos secundarios a corto plazo que otros regímenes de quimioterapia.
La adición de pembrolizumab disminuye modestamente la calidad de vida a corto plazo; causa efectos tóxicos únicos relacionados con el sistema inmunitario, incluidos trastornos tiroideos o suprarrenales que pueden justificar un tratamiento de por vida; y rara vez puede inducir colitis grave, neumonitis, hepatitis u otras reacciones autoinmunes[1,2]
La demostración de un beneficio en la supervivencia también es fundamental en el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana porque la respuesta patológica completa es una medida sustitutiva imperfecta de los resultados posteriores.
Cuando la terapia neoadyuvante produce una respuesta patológica completa, el paciente tiene un riesgo mucho menor de recurrencia.
Los biomarcadores como la expresión de PD-L1 o los linfocitos infiltrantes de tumores se asocian con una mayor probabilidad de respuesta patológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante o la quimioinmunoterapia[2,4,5].
La fácil medición de la respuesta patológica completa la convierte en un punto final favorito para muchos ensayos clínicos.
Curiosamente, en los ensayos KEYNOTE-522 y GeparNuevo, se observó un beneficio con la inhibición de puntos de control independientemente de la expresión de PD-L1, pero lo que es más importante, la respuesta patológica completa no captó la magnitud total del beneficio de supervivencia de agregar inmunoterapia.
Se observaron beneficios sustanciales en la recurrencia y la supervivencia entre la cohorte con cáncer residual a pesar de la quimioinmunoterapia, mientras que los pacientes que tuvieron una respuesta patológica completa con quimioterapia sola o quimioinmunoterapia tuvieron una supervivencia aproximadamente similar[1,3,6].
Por lo tanto, contrariamente a muchas suposiciones de ensayos clínicos, el uso de la respuesta patológica completa como un punto final sustituto para los resultados en el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana puede ser insuficiente para apreciar el efecto completo sobre la recurrencia o la supervivencia en pacientes que reciben terapia con inhibidores de puntos de control.
Históricamente, la quimioterapia neoadyuvante ha producido una supervivencia equivalente a la del tratamiento adyuvante (posoperatorio), con la ventaja clínica de la reducción del estadio del tumor antes de la cirugía[7].
Sin embargo, con el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, el resultado es diferente.
La quimioinmunoterapia neoadyuvante indujo ganancias de supervivencia, mientras que el tratamiento con inhibidores de puntos de control adyuvante no lo hizo[8,9]. Estos hallazgos pueden reflejar la importancia de las interacciones tumor-inmune intactas para generar el efecto máximo del tratamiento.
Independientemente de ello, el hecho de que los resultados del tratamiento neoadyuvante y adyuvante no sean equivalentes anula el principio fundamental del tratamiento neoadyuvante y establece la quimioinmunoterapia neoadyuvante como un primer paso vital para mejorar los resultados que, hasta la fecha, no se pueden obtener en el contexto adyuvante.
Esta nueva estrategia de quimioinmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana inevitablemente plantea muchas preguntas[10].
¿Es esencial la base de la quimioterapia de cuatro fármacos o se podrían omitir las antraciclinas o uno de los otros agentes de quimioterapia? ¿Podrían los conjugados anticuerpo-fármaco reemplazar a la quimioterapia? ¿Qué tan necesaria es la fase “adyuvante” del tratamiento con inhibidores de puntos de control, administrada en el ensayo KEYNOTE-522 pero no en el ensayo GeparNuevo?
¿Pueden los marcadores clínicos o biológicos ahorrar a los pacientes la inmunoterapia o la quimioterapia en casos de menor riesgo? ¿Mejorarán los nuevos tratamientos de inmunoterapia? ¿La medición seriada del ADN tumoral circulante facilitaría un tratamiento adaptado a la respuesta?
¿Qué previene los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario? ¿Cómo debemos atender a los pacientes que se someten a una cirugía inicial por cáncer de mama triple negativo en etapa temprana pero que posteriormente se descubre que tienen un cáncer en una etapa más avanzada de lo previsto?
¿Los tumores más pequeños, en etapa 1, justifican la quimioinmunoterapia neoadyuvante? Podría decirse que la máxima prioridad es mejorar los resultados para los pacientes con cáncer residual a pesar de la quimioinmunoterapia neoadyuvante, un grupo con un riesgo inaceptablemente alto de recurrencia. Pero hay una pregunta que tiene respuesta: el cáncer de mama triple negativo en etapa temprana tiene una identidad que se define por lo que necesita, no por lo que le falta.
Referencias Bibliográficas
1. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Overall survival with pembrolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2024;391:1981-1991.
2. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med2020;382:810-821.
3. Loibl S, Schneeweiss A, Huober J, et al. Neoadjuvant durvalumab improves survival in early triple-negative breast cancer independent of pathological complete response. Ann Oncol 2022;33:1149-1158.
4. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2020;396:1090-1100.
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5. Loibl S, Untch M, Burchardi N, et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30:1279-1288.
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6. Pusztai L, Denkert C, O’Shaughnessy J, et al. Event-free survival by residual cancer burden with pembrolizumab in early-stage TNBC: exploratory analysis from KEYNOTE-522. Ann Oncol 2024;35:429-436
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7. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672-2685.
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8. McArthur H, Bailey A, Saji S, et al. Adjuvant chemotherapy with or without atezolizumab for stage II and III triple-negative breast cancer: final analysis of the ALEXANDRA/Impassion030 phase 3 trial. Eur J Cancer 2024;200:Suppl 2:113952-113952 (https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(24)00177-1/fulltext).
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9. Conte PF, Dieci MV, Bisagni G, et al. A-BRAVE trial: a phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2024;42:Suppl 17:LBA500-LBA500 (https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA500).
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10. Kok M, Gielen R-J, Adams S, et al. Academic uphill battle to personalize treatment for patients with stage II/III triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2024 July 22