Ronald Palacios Castrillo
Aspectos destacados
- La pimozida inhibe la función lisosómica al tiempo que estimula el consumo de glutamina en GBM
- La pimozida activa SREBP-1, que promueve la captación de glutamina mediante la regulación positiva de ASCT2
- La combinación de inhibición de lisosomas y glutamina afecta gravemente a las mitocondrias en GBM
- Esta combinación suprime significativamente el crecimiento de GBM in vitro e in vivo
Resumen
Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos tienen efectos antitumorales, pero su potencia en la clínica ha sido limitada.
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En este artículo, Zhong,et.al.,[Cell Reports Medicine, volumen 5, número 9,2024.] reportan que la pimozida inhibe la función hidrolítica de los lisosomas para suprimir la liberación de ácidos grasos y colesterol en el glioblastoma (GBM), el tumor cerebral más letal.
Inesperadamente, el GBM desarrolla resistencia a la pimozida al aumentar el consumo de glutamina y la lipogénesis. Estas elevaciones son impulsadas por SREBP-1, que, según hemos descubierto, regula positivamente la expresión de ASCT2, un transportador clave de glutamina.
La glutamina, a su vez, intensifica la activación de SREBP-1 a través de la liberación de amoníaco, lo que crea un ciclo de retroalimentación que amplifica tanto el metabolismo de la glutamina como la síntesis de lípidos, lo que conduce a la resistencia a los fármacos.
La interrupción de este ciclo mediante la acción farmacológica dirigida a ASCT2 o glutaminasa, en combinación con pimozida, induce un daño mitocondrial y estrés oxidativo notables, lo que conduce a la muerte de células de GBM in vitro e in vivo.
Estos hallazgos subrayan el potencial terapéutico prometedor de actuar eficazmente sobre el GBM combinando la inhibición del metabolismo de la glutamina con la supresión de los lisosomas.
