Ronald Palacios Castrillo
Hipócrates, el padre de la medicina (460 a 370 a. C.), describió la caquexia como una enfermedad en la que “la carne se consume y se convierte en agua,… el abdomen se llena de agua, los pies y las piernas se hinchan y los hombros, las clavículas, el pecho y los muslos se derriten”.
Casi 2500 años después, reconocemos que la caquexia socava la eficacia de la terapia contra el cáncer, disminuye la calidad de vida de los pacientes y sus seres queridos y reduce las tasas de supervivencia.
A pesar de los grandes avances en el tratamiento del cáncer, no se ha desarrollado ningún tratamiento estándar para la caquexia por cáncer y, alarmantemente, no hay ninguna terapia aprobada disponible en América del Norte o Europa.
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Teniendo en cuenta que la caquexia es una de las principales causas de muerte entre los pacientes con cáncer, esta falta de progreso es preocupante. Hipócrates probablemente se habría quedado atónito ante nuestros limitados avances.
Sin embargo, tenemos motivos para el optimismo sobre la base de un ensayo Report a do Groarke y sus colegas[1] comparten los resultados positivos de su ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron pacientes con cáncer de pulmón, páncreas o colorrectal que presentaban caquexia por cáncer (definida predominantemente por pérdida de peso) y niveles plasmáticos elevados de una citocina inducida por estrés, el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15).
Los investigadores apuntaron al GDF-15 impidiéndole interactuar con la vía de la proteína similar al receptor alfa de la familia del factor neurotrófico derivado de las células gliales (GFRAL), que se ha postulado como un factor clave de la anorexia relacionada con el cáncer y su pérdida de peso corporal y agotamiento muscular asociados.
Groarke et al. encontraron que el ponsegromab, un anticuerpo humanizado contra el GDF-15, produjo un aumento de peso, apetito, masa muscular y nivel de actividad física, en comparación con el placebo, todos ellos puntos finales clínicamente significativos[3]. Estos efectos fueron más profundos en los pacientes que estaban tomando la dosis más alta de ponsegromab.
Estos hallazgos subrayan el valor de un enfoque basado en biomarcadores, un método que a menudo se ha ignorado en ensayos clínicos anteriores, lo que apunta al futuro de la medicina de precisión para la caquexia.
Además, los resultados ejemplifican un enfoque translacional exitoso del laboratorio a la cabecera del paciente, porque los beneficios terapéuticos observados en modelos animales de caquexia se replicaron de manera efectiva en el entorno clínico[4].Ya en 2011, la se publicó un comentario sobre la caquexia por cáncer que destacaba la gran brecha entre la investigación de laboratorio y la aplicación clínica[5]. Reflexionando, se ha logrado cierto progreso en los últimos 13 años.
Se ha informado que el GDF-15 modula la inflamación, y la respuesta inflamatoria sistémica es un mecanismo fundamental de la caquexia por cáncer[6]. De hecho, se ha propuesto que la caquexia puede representar un estado de inflamación crónica relacionada con la enfermedad con desnutrición, en lugar de desnutrición crónica relacionada con la enfermedad con inflamación[7].
En el ensayo con ponsegromab, la tasa de inflamación sistémica (evidenciada por niveles elevados de proteína C reactiva plasmática o la escala de pronóstico de Glasgow modificada) fue de aproximadamente el 40 %, lo que fue considerablemente menor de lo previsto en esta cohorte de pacientes[8].
Este hallazgo plantea la intrigante pregunta de si, las tasas de inflamación hubieran sido más altas, ¿habría sido el ponsegromab aún más eficaz? Otros fármacos anticaquécticos han demostrado una mayor eficacia en pacientes con inflamación, por lo que la posible relevancia de esta asociación es interesante[9].
Sin embargo, como la caquexia es multifactorial, parece poco probable que abordarla a través de una única vía como la descrita por Groarke et al. sea suficiente para todos los pacientes.
Se están investigando otras vías mecanísticas y se están evaluando terapias farmacológicas alternativas, incluidos los betabloqueantes, los agonistas de la grelina y los cannabinoides y los antagonistas del receptor de melanocortina [4]. Para facilitar la eficacia deseada de estas y otras terapias, se necesita una plataforma estandarizada de tratamiento no farmacológico de base para la caquexia.
Es lógico que se requiera ejercicio para prevenir el desacondicionamiento físico, junto con una mayor ingesta nutricional con suplementos ricos en proteínas y de alta densidad energética[10].
En el ensayo de ponsegromab y medicamentos similares, los detalles específicos del tratamiento de base para la caquexia no se definieron claramente, lo que resalta la necesidad de estandarización en futuros estudios, especialmente con respecto al asesoramiento nutricional, la suplementación y el ejercicio.
Esta inclusión sería un paso importante en la evaluación de posibles medicamentos para la caquexia, incluidos los antiinflamatorios, los glucocorticoides y el acetato de megestrol, junto con los medicamentos que modulan la orexina y las vías relacionadas.miy interesante, se han reportado muy buenos resultados en pacientes con caquexia por cáncer utilizando la Olanzapina.
Será interesante estudiar si la combinaciòn de Olanzapina y ponsegromab mejora aùn más la eficacia contra los pacientes con caquexia. Estos últimos enfoques se están evaluando en el tratamiento de la narcolepsia y se ha demostrado que mejoran el apetito en modelos animales.
El ensayo con ponsegromab se centró en pacientes que estaban recibiendo regímenes de terapia sistémica contra el cáncer con intención paliativa. Sin embargo, también es importante reconocer que la caquexia no es puramente un fenómeno del final de la vida, ya que también es frecuente y clínicamente relevante en pacientes sometidos a un tratamiento curativo del cáncer[11].
A medida que las tasas de supervivencia sigan aumentando, veremos personas que viven con cánceres incurables durante períodos más largos, durante los cuales la caquexia también puede estar presente a medida que aumenta y disminuye.
Estamos esperando ensayos de ponsegromab y otros posibles tratamientos para la caquexia realizados en diferentes ventanas terapéuticas (p. ej., quimioterapia neoadyuvante durante el tratamiento con intención curativa) y en tratamientos combinados con terapias sistémicas estándar contra el cáncer para evaluar el efecto sobre los puntos finales oncológicos, como la tolerancia al tratamiento y la supervivencia general.
Se justifica un cambio en nuestro enfoque para centrarnos en la identificación temprana y la prevención de la caquexia en lugar de intentar revertir el desgaste clínicamente evidente. Este enfoque profiláctico nos ha resultado útil en el tratamiento de otras afecciones no cancerosas.
Aunque este ensayo en particular se centró en la caquexia por cáncer, debe tenerse en cuenta que otras afecciones también pueden estar asociadas con la caquexia o el desgaste, junto con niveles elevados de GDF-15, incluida la infección por el virus HIV, la insuficiencia cardíaca congestiva y la fragilidad en adultos mayores.
La eficacia de ponsegromab también debe evaluarse en otras afecciones en las que la caquexia es una característica como la anorexia.
En un nivel superior, el ensayo de Groarke et al. representa un posible cambio radical en el tratamiento del cáncer. Los ensayos de estrategias de control de síntomas reciben menos reconocimiento que los ensayos estándar de terapias contra el cáncer y pueden considerarse menos importantes desde el punto de vista clínico. Nosotros cuestionaríamos esta noción porque los pacientes con cáncer incurable pueden considerar que la calidad de vida es tan importante como la cantidad de vida, si no más[12].
A la luz de esta realidad, una tendencia creciente coloca los resultados informados por el paciente como puntos finales clave para la aprobación regulatoria[13].
La atención integral del cáncer debe servir para priorizar no solo el control del tumor sino también el bienestar general del paciente, especialmente porque el bienestar determinará la eficacia y los perfiles de efectos secundarios de las terapias contra el cáncer, incluida la cirugía, la quimioterapia y la inmunoterapia.
Aunque la atención del cáncer se ha centrado históricamente en la estadificación y el tratamiento del tumor, es evidente que para obtener mejores resultados se requiere un enfoque más amplio, uno que trate a la persona en su totalidad, no solo a la enfermedad.
Por lo tanto, si también podemos estadificar y tratar a la persona (por ejemplo, en términos de inflamación, función y nutrición), estamos al borde de un cambio emocionante en la estrategia: la integración de la atención centrada en el tumor y la persona para mejorar simbióticamente los resultados del cáncer. Esperamos que Hipócrates hubiera respaldado esta visión.
Referencias Bibliográficas
1. Groarke JD, Crawford J, Collins SM, et al. Ponsegromab for the treatment of cancer cachexia. N Engl J Med 2024;391:2291-2303.
2.Baracos VE. Cancer cachexia and the brain stem. N Engl J Med 2024;391:2373-2376.
3. McDonald JJ, Fallon MT, Laird BJA. Meaningful measures in cancer cachexia: implications for practice and research. Curr Opin Support Palliat Care 2019;13:323-327.
4. Breen DM, Kim H, Bennett D, et al. GDF-15 neutralization alleviates platinum-based chemotherapy-induced emesis, anorexia, and weight loss in mice and nonhuman primates. Cell Metab 2020;32(6):938-950.e6.
5. Fearon KC. Cancer cachexia and fat-muscle physiology. N Engl J Med 2011;365:565-567.
6. Ferrer M, Anthony TG, Ayres JS, et al. Cachexia: a systemic consequence of progressive, unresolved disease. Cell 2023;186:1824-1845.
7. McGovern J, Skipworth RJE, Laird BJA, McMillan DC. Global Leadership Initiative on Malnutrition cachexia: an inflammation-first approach for the diagnosis of disease-related malnutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2024;27:393-396.
8. Abbass T, Dolan RD, Horgan PG, et al. CT derived measurement of body composition: observations from a comparative analysis of patients with colorectal and lung cancer. Nutr Cancer 2024 August 23 (Epub ahead of print).
9. Kaasa S, Laird B, Fallon M, et al. Efficacy of anamorelin in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with anorexia/cachexia and modified Glasgow Prognostic Score of 2; pooled analysis of two phase 2 trials. Ann Oncol 2017;28:Suppl 5:v498-v498 (https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)38647-6/fulltext).
10.Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, et al. Cancer cachexia: rationale for the MENAC (Multimodal-Exercise, Nutrition and Anti-inflammatory medication for Cachexia) trial. BMJ Support Palliat Care2018;8:258-265.
11.Brown LR, Sayers J, Yule MS, et al. The prognostic impact of pre-treatment cachexia in resectional surgery for oesophagogastric cancer: a meta-analysis and meta-regression. Br J Surg 2023;110:1703-1711.
12.Shrestha A, Martin C, Burton M, Walters S, Collins K, Wyld L. Quality of life versus length of life considerations in cancer patients: a systematic literature review. Psychooncology 2019;28:1367-1380.
13. Food and Drug Administration. Development and approval process: drugs (https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs).