Lascaux,et.al.,[Cell, volumen 187, número 20,2024.]
Aspectos destacados
- La autofagia selectiva (nucleofagia) repara el TOP1cc nuclear para mantener la estabilidad del genoma
- TEX264 es el receptor de nucleofagia para la administración de TOP1cc a los lisosomas
- La nucleofagia orquestada por TEX264 depende de ATR y MRE11, pero es independiente del proteasoma
- El eje TEX264-TOP1cc está conservado evolutivamente y es clínicamente relevante
Resumen
La reparación del ADN y la autofagia son procesos biológicos distintos que son vitales para la supervivencia celular. Aunque la autofagia ayuda a mantener la estabilidad del genoma, no hay evidencia de su papel directo en la reparación de las lesiones del ADN.
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Lascaux,et.al.,[Cell, volumen 187, número 20,2024.] descubrieron que los lisosomas procesan las lesiones del ADN de los complejos de escisión de la topoisomerasa 1 (TOP1cc) en vertebrados. La degradación selectiva de TOP1cc por autofagia dirige la reparación del daño del ADN y la supervivencia celular a dosis clínicamente relevantes de inhibidores de la topoisomerasa 1. TOP1cc se exporta desde el núcleo a los lisosomas a través de una alteración transitoria de la envoltura nuclear e independiente del proteasoma.
Mecanísticamente, el receptor de autofagia TEX264 actúa como un sensor de TOP1cc en las horquillas de replicación del ADN, desencadenando el procesamiento de TOP1cc por la ATPasa p97 y mediando la entrega de TOP1cc a los lisosomas de una manera dependiente de la nucleasa MRE11 y la quinasa ATR.
Los autores encontraron un papel conservado evolutivamente para la autofagia selectiva en la reparación del ADN que permite la supervivencia celular, protege la estabilidad del genoma y es clínicamente relevante para los pacientes con cáncer colorrectal.