Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Una de las principales características de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la pérdida de función de la proteína de unión al RNA TDP-43 en un subconjunto de neuronas.
Wilkins et al. [SCIENCE.Vol. 386, 6717.pp. 61-69.DOI: 10.1126/science.adk25392131] describen un sistema de plataformas para expresar selectivamente construcciones terapéuticas en células enfermas aprovechando la activación del empalme críptico de exones causado por la pérdida de función de TDP-43.
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Los autores desarrollaron un algoritmo de evolución dirigida in silico para ayudar al diseño de su reportero, que mostró posibles efectos beneficiosos tanto in vitro como in vivo, allanando el camino para el desarrollo de la medicina de precisión para los trastornos neurodegenerativos asociados con la patología TDP-43.
La pérdida de función de la proteína de unión al RNA TDP-43 (TDP-LOF) es un sello distintivo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otros trastornos neurodegenerativos. WILKINS,et.al.,[SCIENCE.Vol. 386, 6717.pp. 61-69.DOI: 10.1126/science.adk25392131] describen TDP-REG, que explota la especificidad del empalme críptico inducido por TDP-LOF para impulsar la expresión de proteínas cuando y donde ocurre el proceso de la enfermedad.
El algoritmo SpliceNouveau combina el aprendizaje profundo con el diseño racional para generar eventos de empalme críptico personalizables dentro de las secuencias codificantes de proteínas. Los autores demuestran que la expresión de reporteros TDP-REG está estrechamente acoplada a TDP-LOF in vitro e in vivo. TDP-REG permite la edición genómica primaria para eliminar el sitio de empalme críptico del donante UNC13A específicamente en TDP-LOF.
Finalmente, diseñaron vectores TDP-REG que codifican una proteína de fusión TDP-43/Raver1 que rescata eventos patológicos clave de empalme críptico, allanando el camino para el desarrollo de terapias de precisión para trastornos relacionados con TDP43.