Resumen
La mutación TP53 desencadena la secreción de IL-34 por parte de las células madre cancerosas, reprogramando los macrófagos para suprimir las células T y promover El escape a la inmunidad tumoral.
La mutación del gen TP53, que causa la pérdida de la función de p53, es un fenotipo común en el cáncer, asociado con la incapacidad de regular el ciclo celular. El conocimiento actual sobre la modulación de p53 dentro del microambiente tumoral (TME) es limitado, y su papel en la creación de nichos para el escape inmunológico sigue siendo desconocido. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son la población de células inmunitarias más abundante dentro del TME. Los TAMS generalmente median un efecto inmunosupresor sobre las células inmunitarias adaptativas dentro del TME, lo que favorece el crecimiento de las células tumorales y la metástasis. Los TAM inhiben la actividad antitumoral de las células T a través de múltiples mecanismos, como la expresión de moléculas de punto de control inmunitario (es decir, PD-L1) y la secreción de citocinas inhibidoras como la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). Se ha sugerido una relación entre la abundancia de TP53 y TAM dentro del TME, pero se desconoce si ambos están relacionados.
Para explorar esto, Nian et al. [Immunity 57, 2344–2361.e7 ,2024], genotipificaron ocho biopsias de cáncer de hígado humano y encontraron una sobreexpresión de IL-34 en muestras que tenían la mutación TP53. El análisis de las bases de datos de The Cancer Genome Atlas y Cancer Genome Consortium también mostró un aumento de IL-34 con la mutación TP53. Esta tendencia similar se correlacionó con otros cánceres, como los carcinomas uroteliales de vejiga, colon y mama invasivos. Para investigar más, el equipo produjo ediciones CRISPR Cas9 y transposón-genoma para generar un modelo de cáncer de hígado TRP53null. Encontraron que IL-34 era la citocina más pronunciada en las células cancerosas deficientes en p53 en comparación con las células de tipo salvaje. Se descubrió que p53 reprime la transcripción de IL-34 directamente a través de una secuencia de consenso ubicada en el promotor de IL-34. Dado que la IL-34 está implicada en la propagación y diferenciación de monocitos, CIBERSORT reveló que la expresión de IL-34 se correlacionaba positivamente con la proporción de macrófagos. La exposición a IL-34 aumenta la expresión de CD36, lo que promueve la acumulación de ácidos grasos en los macrófagos y produce macrófagos polarizados con forma de espuma similares a M2. Dado este eje IL-34-CD36, su bloqueo restringió el crecimiento tumoral, lo que apunta a una posible inmunoterapia para pacientes con cáncer que tienen una mutación TP53.
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Este trabajo descubre un eje que involucra al objetivo del cáncer no farmacológico p53. Los datos clínicos sugieren que la mutación de p53 basada en una alta carga mutacional tumoral se asocia con un resultado positivo de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. De hecho, estos hallazgos pueden sugerir que la inhibición de IL-34 puede ser una inmunoterapia personalizada eficaz para pacientes con mutación TP53.
- Nian, Y. Dou, Y. Shen, J. Liu, X. Du, Y. Jiang, Y. Zhou, B. Fu, R. Sun, X. Zheng, Z. Tian, H. Wei, Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation.
Ronald Palacios Castrillo