=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Resumen
El trasplante alogénico de células hematopoiéticas (TCH) reemplaza las células madre responsables de la producción de sangre con las de un donante. Aquí Spencer,et.al.,[ Nature 635, 926–934 ,2024], para cuantificar la dinámica del injerto de células madre a largo plazo, secuenciaron genomas de 2.824 colonias hematopoiéticas derivadas de células individuales de diez pares de donantes-receptores tomados 9-31 años después del hermano HCT3 compatible con HLA. Con donantes más jóvenes (18-47 años en el momento del trasplante), se habían injertado entre 5.000 y 30.000 células madre y seguían contribuyendo a la hematopoiesis en el momento del muestreo; las estimaciones fueron diez veces menores con donantes de mayor edad (50-66 años). Las células injertadas hicieron contribuciones multilinaje a las poblaciones mieloides, linfoides B y linfoides T, aunque los clones individuales a menudo mostraron sesgos hacia uno u otro tipo de célula madura. Los receptores tenían una diversidad clonal menor que los donantes compatibles, equivalente alrededor de 10-15 años de envejecimiento adicional, que surge de una expansión hasta 25 veces mayor de clones de células madre. Un cuello de botella poblacional relacionado con el trasplante no pudo explicar estas diferencias; En cambio, los árboles filogenéticos evidenciaron dos modos distintos de selección específica de HCT. En la selección por poda, las divisiones celulares que sustentaban las expansiones clonales enriquecidas por el receptor habían ocurrido en el donante, antes del trasplante; su ventaja selectiva derivaba de la movilización preferencial, la recolección, la supervivencia ex vivo o el asentamiento inicial. En la selección por crecimiento, las divisiones celulares que sustentaban la expansión clonal ocurrieron en la médula del receptor después del injerto, más pronunciadas en clones con múltiples mutaciones impulsoras. Arrancar las células madre de su entorno nativo y trasplantarlas a un suelo extraño exagera las presiones selectivas, distorsionando y acelerando la pérdida de diversidad clonal en comparación con la hematopoiesis imperturbable de los donantes.
En Detalle
El trasplante alogénico de células madre, que se realizó por primera vez en 1956 y se utiliza de forma rutinaria desde la década de 1970, se utiliza para reemplazar un sistema hematopoiético defectuoso o para tratar cánceres hematológicos. Cuando se trata una neoplasia maligna, el objetivo es reemplazar por completo el sistema hematopoiético del receptor con el del donante y aprovechar el sistema inmunitario trasplantado para matar las células malignas en el receptor. Aún quedan preguntas fundamentales sobre la biología del trasplante de células madre, como cuántas células madre/progenitoras hematopoiéticas trasplantadas (HSPC) mantienen la producción de sangre; cómo los diferentes clones de células madre contribuyen a los diversos compartimentos de células sanguíneas maduras; por qué los receptores tienen una morbilidad y mortalidad elevadas incluso décadas después del trasplante; y por qué la edad avanzada del donante o del receptor se asocia con peores resultados.
Gran parte de nuestro conocimiento sobre la dinámica de las células madre en el trasplante proviene de experimentos en organismos modelo basados en métodos de seguimiento de clones, como sitios de integración retroviral, códigos de barras lentivirales, etiquetado de transposones o edición inducida por CRISPR–Cas9 y Cre-Lox. Los estudios humanos directos están limitados por la escasez de metodologías aplicables. Una excepción es el seguimiento de los sitios de integración de vectores en ensayos de terapia génica, que ha proporcionado estimaciones de la cantidad de células madre hematopoiéticas (HS) injertadas en este entorno autólogo. La mayoría de los enfoques de seguimiento de clones codifican las células en un único punto temporal, generalmente en el trasplante o inmediatamente antes. Si bien esto facilita la cuantificación del resultado de las células HS trasplantadas individuales, estos enfoques son ciegos a cualquier estructura clonal preexistente que pueda influir en el injerto.
Las mutaciones somáticas espontáneas se pueden utilizar como marcadores de linaje dinámico. Se adquieren a un ritmo constante, similar al de un reloj, a lo largo de la vida, lo que significa que se pueden utilizar para inferir relaciones de linaje que se remontan al desarrollo fetal. Este principio se ha utilizado para cuantificar la dinámica clonal del sistema hematopoiético a lo largo de la vida sana y en la enfermedad. Spencer,et.al.,[ Nature 635, 926–934 ,2024] Utilizaron mutaciones somáticas de todo el genoma para reconstruir la filogenia del sistema hematopoiético dentro de pares de receptores y donantes de TPH coincidentes, utilizando muestras tomadas una década o más después del procedimiento de TPH. Esto les permitió cuantificar el impacto a largo plazo del TPH en la producción de sangre al contrastar la dinámica clonal en el receptor con la hematopoiesis nativa, no perturbada, del donante.
La reconstitución inmunitaria después del trasplante alogénico (no propias) de células madre determina muchos resultados clínicos: restablece la inmunidad adaptativa a los patógenos, puede causar la enfermedad de injerto contra huésped y, a menudo, media una reacción de injerto contra leucemia, la inmunoterapia original. Si bien la recuperación mieloide después del trasplante de células madre suele ocurrir en un plazo de 2 a 3 meses, la recuperación linfoide lleva años, retrasada por los agentes inmunosupresores y la trayectoria más lenta hacia la diversificación completa del repertorio inmunitario adaptativo. Se observò que las células madre trasplantadas suelen mostrar multipotencia a largo plazo, y los clones expandidos contribuyen no solo a las poblaciones mieloides, sino también a la producción de linfocitos B y T después del injerto. Observaron que, al estudiar a los supervivientes a largo plazo, hay un sesgo en contra de los trasplantes con malos resultados; sería fascinante estudiar si la dinámica clonal de la reconstitución mieloide e inmunitaria es diferente en pacientes con una función deficiente del injerto o enfermedad de injerto contra huésped.
De los cientos de millones de células CD34+ que se infunden en el receptor, sólo unos pocos miles o decenas de miles seguirán contribuyendo a la hematopoiesis una década o más después. Como el héroe de una novela picaresca, una célula madre trasplantada debe sortear peligros en serie en esta búsqueda: debe movilizarse desde su nicho nativo en la médula del donante, soportar la recolección directa de médula ósea o la aféresis de sangre periférica, sobrevivir horas o días ex vivo, alojarse en un nuevo nicho ampliamente reacondicionado con quimioterapia y luego proliferar para permitir la producción de sangre de múltiples linajes. La observación de dos modos distintos de selección en los árboles filogenéticos sugiere que la aptitud de una célula madre no es una propiedad constante y omnipresente. Más bien, su ventaja puede manifestarse sólo en puntos específicos a lo largo de este viaje. En particular, la menor diversidad clonal de la hematopoiesis que se observò en los donantes de mayor edad surge del crecimiento preferencial de células madre que están especialmente bien adaptadas para sobrevivir a estos peligros particulares, mejor adaptadas que las células madre de tipo salvaje; es decir, el deterioro con la edad no opera a través de una disminución general de la aptitud de las HSPC trasplantadas, sino, más bien, la adquisición de una mayor aptitud en un pequeño subconjunto de HSPC. El inconveniente es que estos clones pueden tener propiedades que desfavorezcan al receptor a largo plazo, como el sesgo de linaje, la mala respuesta al estrés hematopoiético o la diversificación inmunológica insuficiente, lo que explica los peores resultados del trasplante de células madre en individuos de mayor edad. Al identificar qué genes son portadores de mutaciones somáticas o cambios epigenéticos enriquecidos en diferentes etapas del procedimiento de trasplante, puede ser factible identificar vías que promuevan el injerto exitoso de células madre trasplantadas clonalmente diversas.