Aspectos destacados
Células CAR-T hipofuncionales generadas mediante desafío tumoral repetido
La miltefosina se identifica como un potenciador de las células CAR-T hipofuncionales
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La miltefosina restaura el metabolismo glucolítico y la captación de glucosa en las células CAR-T hipofuncionales
La miltefosina mejora la eficacia de las células CAR-T y T contra tumores sólidos in vivo
Resumen
El agotamiento de las células T presenta un desafío importante para la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICB) y la
s inmunoterapias con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T). Para abordar este problema, Zhang,et.al.,[ Cell Reports Medicine, DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101869] generaron células CAR-T hipofuncionales que imitan el estado de agotamiento. Al examinar una biblioteca de moléculas pequeñas aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utilizando este modelo, identificaron a la miltefosina como una molécula potente que restaura la función deteriorada de las células CAR-T de una manera independiente de PD-1/PD-L1. Impresionantemente, en el estado de agotamiento terminal donde el tratamiento con anticuerpos PD-1 es ineficaz, la miltefosina aún mejora la actividad de las células CAR-T. El análisis de secuenciación de células individuales revela que el tratamiento con miltefosina aumenta significativamente la población de células efectoras. Desde el punto de vista mecanístico, la miltefosina mejora la glucólisis y la fosforilación oxidativa alteradas en las células CAR-T hipofuncionales. En modelos tumorales tanto alogénicos como singénicos, la miltefosina mejora eficazmente la capacidad de eliminación de tumores sólidos de las células CAR-T y las células T, lo que demuestra su potencial como fármaco inmunoterapéutico eficaz.
Ronald Palacios Castrillo