Ronald Palacios Castrillo
Goto et al. describieron recientemente un nuevo mecanismo de evasión inmunitaria durante los pasos iniciales del desarrollo del cáncer colorrectal en el que las células cancerosas nacientes reactivan un programa fetal que normalmente está desactivado en los adultos.
En concreto, implican la reexpresión de una proteína llamada factor de transcripción SRY-box 17 (SOX17) en la mediación de la evasión inmunitaria durante la formación de cánceres colorrectales. Fisiológicamente, SOX17 influye en la formación del endodermo intestinal y el sistema vascular y tiene funciones en la receptividad endometrial y la implantación del embrión.
Los autores establecieron organoides colorrectales de ratón editados genéticamente que portaban las alteraciones impulsoras clásicas del cáncer colorrectal en APC, KRAS y TP53.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Compararon organoides expuestos in vivo (obtenidos mediante trasplantes ortotópicos iterativos) con controles organoides no expuestos.
Utilizando métodos moleculares como la secuenciación de RNA y la caracterización de cambios en la cromatina en todo el genoma, identificaron la alteración epigenética de SOX17 como el único evento epigenético hereditario que distinguía a los organoides expuestos in vivo de sus contrapartes no expuestas. Partiendo de esta observación, demostraron que la exposición al microambiente in vivo es responsable de la reexpresión de SOX17.
Utilizando varios modelos animales y técnicas de edición genética, los autores demostraron que la sobreexpresión de SOX17 es una característica necesaria para el establecimiento de tumores en ratones inmunocompetentes.
Desde el punto de vista mecanístico, el estudio indica que la reexpresión de SOX17 permite la formación de lesiones colorrectales tempranas al suprimir la expresión de dos moléculas de superficie: los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y el receptor de interferón-γ.
Los antígenos del MHC de clase I presentan epítopos derivados principalmente de proteínas intracelulares al sistema inmunológico, y la supresión de estas moléculas conduce a una presentación insuficiente de antígenos, impidiendo así el reconocimiento inmunológico.
La expresión reducida del receptor de interferón-γ en las células tumorales disminuye su capacidad para regular positivamente el MHC de clase I y otras moléculas inmunoestimulantes en respuesta al interferón-γ.
Un aspecto interesante del estudio es que la exposición in vivo a organoides indujo la sobreexpresión de SOX17 independientemente de la competencia inmunológica de los animales. Este hallazgo sugiere que la evasión inmunológica durante la iniciación precancerosa no es un resultado directo de la selección inmunológica, sino una característica de programas de diferenciación intrínsecos de las células alterados.
Sin embargo, la deficiencia de SOX17 impidió el crecimiento del tumor en ratones inmunocompetentes, pero no en ratones de control inmunodeficientes, lo que claramente implica una interacción entre las células deficientes en SOX17 y el sistema inmunológico.
Los autores detectaron la expresión de SOX17 en adenomas humanos y cánceres colorrectales en etapa temprana (pT1), mientras que las muestras en etapa avanzada tenían más probabilidades de ser negativas a SOX17.
Especulan que los cánceres colorrectales en etapa avanzada establecen formas alternativas de reprimir la respuesta inmunitaria.
Conceptualmente, el estudio sugiere que diferentes fuerzas actúan durante la formación y progresión del cáncer colorrectal. De hecho, se ha informado anteriormente que SOX17 tiene efectos supresores de tumores mediados en parte a través de un dominio de represión de la señalización Wnt3; por lo tanto, desactivar SOX17 puede ser beneficioso para los cánceres avanzados.
Aunque Goto et al. describen un mecanismo fascinante de evasión inmunitaria del cáncer temprano, quedan preguntas. Los resultados deben confirmarse, en particular con respecto a los subtipos moleculares de cáncer colorrectal. Se espera que las lesiones deficientes en la reparación de desajustes e inestables a los microsatélites desencadenen respuestas inmunitarias antitumorales mucho más fuertes en las etapas iniciales.
Aún queda por demostrar qué papel desempeña la evasión inmunitaria mediada por SOX17 en el desarrollo de estos tumores altamente inmunogénicos. Sin embargo, una proporción sustancial de estos tumores muestran alteraciones estructurales de la β2-microglobulina (un componente del MHC de clase I), que conducen a la pérdida completa del MHC de clase I. En estos tumores, la evasión inmunitaria mediada por SOX17 puede ofrecer una ventaja insuficiente sobre la pérdida del MHC de clase I para permitir el crecimiento del cáncer.
Otro aspecto interesante de este estudio es la activación específica de las células T citotóxicas CD8+ de ratones inmunocompetentes por organoides nulos para SOX17, lo que impide el crecimiento de los organoides en tumores.
Este efecto se anuló al suprimir la expresión del antígeno MHC de clase I. La identificación de la especificidad antigénica de las células inmunitarias que se infiltran en lesiones negativas para SOX17 podría implicar a candidatos para vacunas preventivas del cáncer.
Los desencadenantes de la reactivación de SOX17 en células neoplásicas siguen siendo desconocidos. La identificación de dichos desencadenantes y la comprensión de los programas que normalmente se activan durante el desarrollo temprano, se inactivan en organismos adultos y luego se reactivan durante la oncogénesis (lo que proporciona a las células tumorales una ventaja de crecimiento) puede ofrecer una nueva perspectiva sobre los mecanismos moleculares del cáncer.
Si la reexpresión de SOX17 se valida mediante estudios futuros como un mecanismo importante durante el establecimiento del cáncer colorrectal y las lesiones precancerosas al permitir la evasión inmunológica, el uso de antagonistas de SOX17 puede ser una estrategia para la prevención e intercepción del cáncer colorrectal.
La focalización específica y directa de SOX17 se considera un desafío y puede tener posibles efectos no deseados; los eventos de reprogramación epigenética que desencadenan la expresión de SOX17 pueden ser objetivos más manejables.
De hecho, la identificación de objetivos anteriores a SOX17 y la evaluación de su potencial para la aplicación clínica son tareas para futuras investigaciones sobre la prevención molecular del cáncer.
La proteína LGR5 es un marcador de células madre del intestino delgado y el colon; El hecho de que los programas SOX17 se hayan producido en células LGR5-negativas sugiere que debería ser posible atacar selectivamente a las células cancerosas en etapa temprana sin afectar la viabilidad de las células madre del intestino.