Durante mucho tiempo se ha postulado que la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) desencadena la esclerosis múltiple (MS) (1). Los análisis anteriores demostraron un aumento de los anticuerpos séricos contra el EBV en ~99,5 % de los pacientes con MS en comparación con ~94 % de los individuos sanos (2). Muy recientemente , Björnevik et al. (3) reporta su estudio donde analizó los anticuerpos contra el EBV en el suero de 801 personas que desarrollaron MS en una cohorte de más de 10 millones de personas activas en el ejército de los EE. UU. durante un período de 20 años (1993–2013). Treinta y cinco de los 801 casos de MS fueron inicialmente seronegativos para EBV y 34 se infectaron con EBV antes del inicio de la MS.
La seropositividad al EBV era casi omnipresente en el momento del desarrollo de la MS, y solo uno de los 801 casos de MS era seronegativo al EBV en el momento del inicio de la MS. Estos hallazgos proporcionan datos convincentes que implican al EBV como el desencadenante del desarrollo de la MS.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
¿Cómo se convierte un virus con tropismo por las células B en una enfermedad del sistema nervioso central (SNC)? En la MS, se produce un ataque inflamatorio contra la vaina de mielina y los axones que aísla. En última instancia, las propias neuronas se lesionan. En la MS, las células B y su progenie activada, los plasmablastos, expresan la integrina α4, que tiene propiedades adhesivas que permiten que estas células productoras de anticuerpos se muevan desde la médula ósea hasta la circulación periférica y luego a través de la barrera hematoencefálica (BBB), donde toman residencia dentro del cerebro y su revestimiento interno (4).
Una característica distintiva de la MS es la síntesis de inmunoglobulinas por expansiones clonales de plasmablastos dentro del cerebro. Cuando estas inmunoglobulinas, que se encuentran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con MS, se aplican a un gel electroforético, forman bandas de movilidad restringida, llamadas bandas de inmunoglobulina oligoclonal, que representan expansiones clonales de plasmablastos. Estos anticuerpos se dirigen a las células gliales productoras de mielina y las dañan (4).
Múltiples estudios han identificado células B infectadas con EBV en el cerebro de pacientes con MS (5, 6). La comprensión de cómo la infección de las células B con EBV inicia la patología que se observa en la MS ahora es más sólida y requiere de una investigación más profunda de las funciones de estas células B y plasmablastos clonalmente expandidos. La destrucción de las células B con anticuerpos monoclonales dirigidos a CD20 se ha convertido en una de las terapias más eficaces para la MS (7). Sin embargo, debido a la BBB, las terapias con anticuerpos monoclonales CD20 no llegan al SNC en cantidades suficientes y, además, los anticuerpos contra CD20 no afectan su progenia, plasmablastos productores de anticuerpos y células plasmáticas, que carecen de CD20.
El mecanismo (o mecanismos) del desarrollo de la MS mediada por EBV sigue siendo esquivo. Las posibilidades incluyen el mimetismo molecular, a través del cual las secuencias de proteínas virales de EBV imitan las proteínas de mielina humana y otras proteínas del SNC y, por lo tanto, inducen autoinmunidad contra la mielina y los antígenos del SNC (8).
La transformación de células B por EBV también podría conducir a la expansión clonal de plasmablastos patógenos. El EBV puede transformar las células B a través de la interrupción de varias vías: la proteína de membrana latente 2A (LMP2A) del EBV imita la señalización del receptor de células B (BCR). LMP1 imita la señalización del receptor CD40, una vía coestimuladora que es importante para la interacción entre las células B y las células T. Además, el EBV codifica una proteína similar a la interleucina-10, que activa las células B (9).
El EBV también podría causar daño al axón y su vaina circundante por un mecanismo de efecto inflamatorio “bystander”, o en la eliminación defectuosa de las células B infectadas. Los linfocitos T CD8+ específicos para las proteínas líticas del EBV están presentes en las lesiones cerebrales de la MS, y una infección persistente por EBV en el SNC podría estimular las respuestas de los linfocitos T CD8+ que median la lesión del SNC (4–8) (ver la figura).
Hay múltiples informes que sugieren que el mimetismo molecular podría inducir la MS. Los anticuerpos séricos de pacientes con MS contra la proteína BFRF3 de la cápside pequeña del EBV reaccionan de forma cruzada con la proteína citoplasmática septin-9 y están asociados con la desmielinización (10).
Otro estudio mostró que los anticuerpos séricos de pacientes con MS tienen reactividad cruzada entre los aminoácidos 411–440 de la proteína viral EBV nuclear antigen 1 (EBNA-1) y la proteína del canal de cloruro humano, anoctamin 2 (ANO2), que está asociada con la conducción eléctrica en axones (11). También se han identificado anticuerpos séricos de MS dirigidos a los residuos EBNA-1 411–426 que reaccionan de forma cruzada con la proteína básica de mielina (12). Así mismo, se han descrito anticuerpos expandidos clonalmente en el LCR de pacientes con MS dirigidos a los residuos 386–405 de EBNA-1 que reaccionan de forma cruzada con la molécula de adhesión celular del SNC, glialCAM (4).
Es intrigante que se hayan informado tres regiones contiguas de mimetismo en una pequeña región de la proteína EBNA-1; esto puede surgir a través de la respuesta inmunológica en un proceso llamado propagación de epítopos.
Casi todas las personas están infectados con EBV, pero solo una pequeña fracción desarrolla MS. Por lo tanto, otros factores, como la susceptibilidad genética, son importantes en la patogenia de la MS. Ciertos genes, como los que codifican las proteínas del antígeno leucocitario humano (HLA) presentador de antígenos, determinan la porción de una proteína que se presenta al sistema inmunitario.Un claro ejemplo de esto es la asociación de haplotipos HLA particulares y el desarrollo de Enfermedad Celíaca.
Asi mismo, otros genes controlan modificaciones en proteínas asociadas a EBV, incluida la fosforilación. Dichos genes son fundamentales para modular el mimetismo molecular (4, 11). Por lo tanto, dados estos factores de adicionales en la patogénesis de la MS, es claro que la infección por EBV sea necesaria para desencadenar, pero no suficiente para el desarrollo patológico completo de la MS. La infección por EBV es el paso patogénico inicial en la MS, pero se deben activar mecanismos adicionales para que se produzca la fisiopatología completa de MS.
La identificación de EBV como el desencadenante de MS abre nuevas oportunidades para su terapia: ¿Una vacuna contra el EBV protegería contra la MS? ¿Se pueden matar o inactivar las células B que habitan en el LCR con tratamientos? ¿Los antivirales dirigidos contra el EBV proporcionarían una terapia eficaz, especialmente cuando se administran en las primeras etapas del curso de la enfermedad?
Ahora que se ha identificado al EBV como desencadenante inicial de la MS, quizás se pueda erradicar la MS en un futuro no muy lejano.
Referencias Bibliográficas
1 .A. Bar-Or et al., Trends Mol. Med. 26, 296 (2020).
2 .A. Ascherio, K. L. Munger, Ann. Neurol. 61, 288 (2007).
3 .K. Bjornevik et al., Science 375, 296 (2022).
4 .T. V. Lanz et al., Research Square2022).
5 .M. A. Moreno et al., Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 5, e466 (2018).
6 .B. Serafini et al., J. Virol. 93, e00980 (2019).
7 .S. L. Hauser et al., N. Engl. J. Med. 376, 221 (2017).
8 .R. S. Fujinami, M. B. Oldstone, Science 230, 1043 (1985).
9 .M. S. Kang, E. Kieff, Exp. Mol. Med. 47, e131 (2015).
10 .J. W. Lindsey, J. Neuroimmunol. 310, 131 (2017).
11 .K. Tengvall et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 16955 (2019).
12 .N. R. Jog et al., J. Autoimmun. 106, 102332 (2020).
13 .M. T. McClain et al., Nat. Med. 11, 85 (2005).
14 .A. Sabbatini et al., Eur. J. Immunol. 23, 1146 (1993).
15 .M. E. Munroe et al., Front. Immunol. 11, 606936 (2021).
Modelo para el desarrollo de La Esclerosis Múltiple.
En individuos en riesgo, la infección de células B por el virus de Epstein-Barr (EBV) desencadena el desarrollo de esclerosis múltiple a través de varios mecanismos posibles. Estos incluyen (1) el mimetismo molecular por el antígeno nuclear 1 de EBV (EBNA-1), (2) la transformación de células B a través de la proteína de membrana latente 1 (LMP1) y LMP2A, (3) la inducción del tráfico de células B al sistema nervioso central (SNC). ), y/u (4) otros mecanismos aún desconocidos .
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.