Aquí resumo y gráfico en las figuras, todo lo que quiso saber sobre las proteínas que produce el SARSCoV-2 dentro de una célula infectada, la función de cada proteína en evadir e inhibir la respuesta inmunológica. Creo que no dejará de maravillarse ante la manera excepcional cómo se ha creado este virus en el laboratorio y lo eficiente que es en infectar y sabotear las defensas inmunológicas de nuestro organismo.
Nota: Las figuras en el siguiente pdf ilustran mejor las proteínas del virus.
Alfa, Beta, Delta, Omicron, BA.5— con cada nueva variante o subvariante del SARS-CoV-2, el coronavirus
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parece perfeccionar su capacidad de infectar y de propagarse entre las personas. A pesar de que las vacunas, medicamentos e inmunidad de infecciones previas, están permitiendo que cada vez más personas eviten sufrir casos severos de COVID-19, el coronavirus ya ha matado a más de 6 millones de personas, según la OMS, y el número real puede superar los 18 millones.
Algunos científicos opinamos que COVID-19 llegó para quedarse, con el SARS-CoV-2 potencialmente enfermando a las personas una o más veces al año como los adenovirus y otros coronavirus que causan el resfriado común.
Una clave del éxito del virus SARSCoV-2 es su capacidad para sabotear la respuesta inmune de nuestro organismo, gracias a su arsenal de proteínas. Al final del artículo se detallan las diferentes proteínas que produce el SARSCoV-2, su ubicación en el genoma del virus ,nombre y mecanismo por el cuál interfiere/sabotea la respuesta inmunológica.
En los pasados 3 años, los investigadores han comenzado a explorar esos subterfugios que usa el virus. Ellos han identificado muchas de las moléculas que el SARS-CoV-2 produce y maneja para proteger al virus, al menos temporalmente, de la inmunidad del huésped, lo que permite al invasor replicarse e infectar a más personas.
Una batalla campal entre el virus y el huésped estalla cuando el SARS-CoV-2 invade zonas vulnerables del cuerpo, infectando células y transformándolas en fábricas del virus. La incursión, iniciada cuando las proteínas de espiga en el virus se adhieren a su receptor ACE2 en las células , dispara una alarma, provocando una contraofensiva radical con múltiples mecanismos por parte del sistema inmunológico. Las células que están bajo ataque comienzan a liberar potentes proteínas inmunitarias llamadas interferones que aumentan la resistencia al coronavirus. Los interferones activan cientos de genes que pueden bloquear cada paso en el ciclo de infección de un virus. Algunos fortalecen las defensas externas de las células y les permiten rechazar los virus que intentan ingresar. Otros aumentan las defensas internas de las células que se infectan, frenando la producción de moléculas virales o impidiendo que se unan en nuevas partículas virales. Otros genes estimulados por el interferón impiden que los virus recién nacidos abandonen una célula infectada.
Los interferones también interactúan con los receptores de varias células inmunitarias y las reclutan para la batalla del cuerpo contra el virus. Los centinelas inmunitarios llamados linfocitos T cazan y destruyen las células infectadas, lo que reduce la producción de más virus.
Una vez se activan y multiplican, los Linfocitos T CD8+ detectan proteinas de SARS-CoV-2, reconocen y destruyen las células del cuerpo infectadas, reduciendo la producción de nuevos virus.
Los linfocitos B del sistema inmunitario también se activan y secretan proteínas llamadas anticuerpos que se dirigen a proteínas virales como la espiga . Estos anticuerpos se adhieren a las partículas del virus, bloqueándolas fuera de las células. Sin embargo, a medida que los virus se replican, sus espigas pueden mutar, creando versiones que escapan a tales anticuerpos neutralizantes. Las variantes actuales de SARS-CoV-2, por ejemplo, pueden eludir muchos anticuerpos creados por las vacunas COVID-19 originales o una infección previa.
Al igual que muchos virus, el SARS-CoV-2 es experto en bloquear, esquivar y engañar a nuestras protecciones inmunitarias de múltiples maneras. Los virus generalmente están en una carrera armamentista con el huésped.
Cada vez que descubrimos un mecanismo inmunológico antiviral realmente bueno en el sistema inmune, encontramos que un virus ya ha desarrollado la manera de contrarrestarlo.
Para investigar cómo una proteína del SARS-CoV-2 en particular altera nuestras defensas inmunológicas, los investigadores generalmente modifican las células para producir cantidades inusualmente grandes de la molécula. Luego catalogan los efectos sobre las respuestas celulares, como la producción de interferón. Dichos estudios sugieren que la mayor parte del arsenal del virus desempeña funciones inmunosupresoras, incluso actores tan poco probables como la proteína de membrana que ayuda a ensamblar nuevas partículas virales y la enzima de edición que corta las proteínas recién hechas.
Los investigadores aún no están de acuerdo sobre cuántas proteínas producen las víctimas celulares del SARS-CoV-2; las estimaciones oscilan entre 26 y más de 30. Pero claramente maneja más armas que la mayoría de los otros virus de RNA. El ébola virus, por ejemplo, se las arregla con solo siete proteínas.
El SARS-CoV-2 comienza a construir su arsenal de proteínas al introducir una cadena de RNA, su genoma, en una célula.
El virus tiene menos de 15 genes reconocidos (ORF’s), pero las cadenas de aminoácidos que codifican se escinden para producir una mayor cantidad de proteínas. ORF1a, por ejemplo, genera 11 de las llamadas proteínas no estructurales (Nsp1-11).
Una vez que el virus aprovecha la propia maquinaria de la célula para transcribir sus genes en proteínas, algunas de las proteínas (espiga, membrana, nucleocápside, envoltura) pasan a formar la estructura de nuevos virus. La mayoría de las proteínas virales siguen deambulando por la célula, cooptando su función o saboteando el sistema inmunitario a su manera individual (ver más abajo para detalles).
Por ejemplo, el SARS-CoV-2 apunta a los interferones, que parecen ser cruciales para combatir el coronavirus. Las respuestas de interferón son defectuosas en un porcentaje considerable de pacientes con COVID-19 grave. Y hasta el 20% de las personas más enfermas portan anticuerpos que se adhieren e incapacitan a sus propios interferones, según han descubierto los investigadores.
Muchos otros patógenos, incluidos los virus que causan la gripe, el ébola y la hepatitis C, apuntan a la respuesta del interferón. Pero el SARS-CoV-2 se destaca, lo que es inusual es cuán completo es el SARSCoV-2 virus. Sus diversas proteínas interrumpen múltiples pasos, incluida la detección de RNA viral dentro de una célula, la transmisión de la señal de alerta al núcleo, la síntesis de interferones y la activación de genes estimulados por interferones. Además, múltiples proteínas de coronavirus pueden bloquear el mismo paso.
Sin embargo, el SARS-CoV-2 no solo interfiere con la respuesta del interferón. También puede obstaculizar otras defensas inmunitarias. Algunos estudios sugieren, por ejemplo, que las proteínas virales como ORF3a, ORF7a y la proteína de la envoltura obstaculizan un proceso llamado autofágia, en el que las células infectadas digieren su propio contenido, descomponiendo virus y proteínas virales individuales en el proceso.
El SARS-CoV-2 también puede entrometerse con MHC-I, una proteína que muestra fragmentos del invasor en la superficie de las células infectadas y es esencial para activar a los linfocitos T y que estos detecten a las células infectadas. Las proteínas virales como ORF6 y ORF8 pueden frenar la producción de MHC-I en las células o bloquear su transferencia a la superficie celular, evitando que los linfocitos T reconozcan y eliminen las células infectadas.
Los investigadores podrían utilizar su conocimiento de las tácticas anti-respuesta inmune del SAR-CoV-2 para elaborar medicamentos anti-virales. Varios grupos han examinado compuestos y medicamentos existentes para detectar actividad contra Nsp15: esta proteína viral corta secuencias distintivas en moléculas de RNA viral recién creadas, lo que ayuda a disfrazar el RNA de los detectores de patógenos celulares que, de lo contrario, desencadenarían la producción de interferón. Sin embargo, hasta ahora nadie ha creado medicamentos diseñados específicamente para frustrar los efectos anti-respuesta inmune del SARS-CoV-2.
La combinación de medicamentos de Pfizer de nirmatrelvir y ritonavir, mejor conocida como Paxlovid, se dirige a una enzima viral, Nsp5, que tiene propiedades inmunosupresoras, pero el objetivo de Pfizer era bloquear el papel central de la proteína en la replicación del SARS-CoV-2.
Los científicos aún no tienen una imagen completa de las estratagemas del SARS-CoV-2 para eludir las defensas del cuerpo, pero a medida que avanza la pandemia, tendrán muchas oportunidades, y mucha urgencia, para aprender más. Se ha construido una muy buena base, pero hay mucho espacio para ir más allá.
Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.