Larga vida a los ratones (y a los humanos).
Esclarecer la genética de rasgos y enfermedades complejos es una tarea importante, que puede conducir a conocimientos biológicos y, dado que la genética informa cada vez más sobre el descubrimiento de fármacos , a nuevos tratamientos. La longevidad refleja el envejecimiento y otros procesos que afectan la salud y la enfermedad, por lo que desentrañar su base genética tendría implicaciones de gran alcance. Sin embargo, ha sido un desafío identificar los determinantes genéticos de la longevidad en humanos o animales, en parte porque la longevidad como fenotipo abarca muchos otros rasgos y riesgos de enfermedades.
Abordar la complejidad del componente genético de la longevidad requiere un enfoque integrado que aproveche múltiples fuentes de evidencia. Resumo y edito abajo el trabajo de Bou Sleiman et al. quienes usaron ratones genéticamente heterogéneos para encontrar nuevos loci de vida útil y realizar comparaciones entre especies para comprender mejor la base genética de la longevidad de los mamíferos.
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La pregunta de qué determina nuestra longevidad ha preocupado a los seres humanos a lo largo de los siglos, y diferentes investigadores han tratado de abordar esto de diversas maneras. Bou Sleiman y colaboradores( SCIENCE .30 Sep 2022 .Vol 377, Issue 6614
abordó esta pregunta a gran escala, examinando los patrones de crecimiento y la genética de miles de ratones a partir de un estudio multicéntrico del envejecimiento . A partir de este análisis, los autores identificaron las contribuciones de varios genes a la longevidad de los animales, que diferían entre ratones machos y hembras. Los genes involucrados estaban bien conservados entre especies, como lo demuestra el hallazgo de efectos similares en humanos y gusanos. Además de la genética, la nutrición en los primeros años de vida parecía desempeñar un papel importante.
El envejecimiento es la disminución progresiva de las capacidades físicas, mentales y reproductivas que se acompaña de múltiples morbilidades y se asocia con una mayor mortalidad. A pesar de los avances en la identificación de vías de envejecimiento y fármacos que prolongan la vida útil en los sistemas modelo, falta en gran medida una comprensión integradora de la interacción entre la genética, el sexo y el medio ambiente en el envejecimiento y la determinación de la vida útil.
Aunque no existe una medida única del envejecimiento, los estudios dependen de rasgos sustitutos o relacionados, como la longevidad, el historial de vida, el inicio de enfermedades relacionadas con la edad y los marcadores fisiológicos. La caracterización de los determinantes genéticos y no genéticos de la longevidad a nivel de la población puede identificar los genes y las vías involucradas en el envejecimiento, proporcionando vías para las terapias anti-envejecimiento específicas y la extensión de la longevidad saludable. Los investigadores se propusieron consultar los reguladores genéticos de la longevidad en un total de 3276 ratones utilizados en estudios de longevidad por el Programa de Pruebas de Intervenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA ITP).
Se preguntaron si la base genética de la longevidad depende del sexo y la edad, y si factores no genéticos como el tamaño de la camada y el efecto del acceso temprano a los nutrientes en el crecimiento contribuyen a la determinación de la longevidad. Caracterizaron los cambios dependientes de la edad y el genotipo en la expresión génica del hígado en ratones del mismo cruce genético. Finalmente, integraron estos resultados con conjuntos de datos ortogonales para obtener un recurso de genes y loci genéticos candidatos priorizados para una mayor investigación.
Al analizar conjuntamente a machos y hembras, obtuvieron un único locus de longevidad en el cromosoma 12, previamente descrito. Sin embargo, cuando se analizaron por separado, machos y hembras tenían distintos determinantes genéticos de la longevidad. En las mujeres, se descubrió un solo locus en el cromosoma 3, mientras que en los hombres, los loci se detectaron sólo cuando se excluyeron las muertes prematuras, lo que sugiere que algunas variaciones genéticas tuvieron un efecto sobre la longevidad más allá de cierta edad. El aumento del peso corporal asociado con una muerte más temprana y algunas de las variaciones en el peso corporal de los adultos se explican por el tamaño de la camada. Por lo tanto, el acceso temprano a los nutrientes puede afectar la longevidad del ratón a través de su efecto sobre el crecimiento. Usaron la aleatorización mendeliana para replicar las relaciones entre el crecimiento temprano, el tamaño adulto y la longevidad en humanos. Para priorizar los genes bajo los loci de longevidad, perfilaron la expresión génica del hígado de ratones adultos y viejos para buscar diferencias en la expresión impulsadas por el sexo, la edad y la genética. Los hígados femeninos tenían una mayor expresión de genes relacionados con el interferón, y los ratones más viejos tenían genes relacionados con el sistema inmunitario sobreexpresados.
Se evaluó la regulación genética de la expresión génica, y la mayoría se conservó entre sexos y edades. Combinaron los resultados con datos de múltiples fuentes en organismos modelo y humanos para compilar un recurso interactivo para la priorización de genes de longevidad conservada (https://www.systems-genetics.org/itp-longevity). Los experimentos de vida útil de los gusanos validaron algunos de los genes con mayor puntuación e identificaron a Hipk1, Ddost, Hspg2, Fgd6 y Pdk1 como candidatos.
Este estudio proporcionó información sobre los determinantes de la longevidad, destacando los mediadores genéticos que pueden ser específicos del sexo o la edad, y los efectos no genéticos, como el acceso temprano a los nutrientes. El cuerpo combinado de información reunida a partir de este estudio y los datos externos constituyen un recurso de construcción de hipótesis para futuros estudios y terapias para el envejecimiento, las enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad.
Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.