Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
La metformina, el medicamento antidiabético más prescrito, ha demostrado otros beneficios como los efectos antienvejecimiento y anticancerígenos. A las dosis clínicas de metformina, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) tiene un papel importante en su mecanismo de acción; sin embargo, el objetivo molecular directo de la metformina seguía sin conocerse.
Un estudio reciente de Ma Teng y colaboradores (Nature 603, 159–165 (2022) demuestra que las concentraciones clínicamente relevantes de metformina inhiben la v-ATPasa de la bomba de protones lisosomal, que es un nodo central para la activación de AMPK después de la inanición de glucosa. Los investigadores sintetizaron una sonda de metformina fotoactiva e identificaron PEN2, una subunidad de γ-secretase, como un compañero de unión de metformina con una disociación constante a niveles micromolares. PEN2 unido a metformina forma un complejo con ATP6AP1, una subunidad de la v-ATPasa, que conduce a la inhibición de la v-ATPasa y la consecuente activación de AMPK sin efectos sobre los niveles de AMP celular.
Knockout de PEN2 o la re-introducción de un mutante de PEN2 que no se une a ATP6AP1, impide la activación de AMPK. In vivo, la inactivación específica en el hígado de PEN2 suprime la reducción del contenido de grasa hepática mediada por metformina, mientras que la inactivación específica de PEN2 en el intestino altera sus efectos hipoglucemiantes (bajar la glucosa en sangre). Además, la eliminación de PEN2 en Caenorhabditis elegans (un clásico modelo animal de envejecimiento) anula la extensión de la vida útil inducida por metformina. Tomados en su conjunto, estos hallazgos revelan que la metformina se une a PEN2 e inicia una ruta de señalización que se cruza, a través de ATP6AP1, con la vía de detección de glucosa lisosomal para la activación de AMPK. Esto asegura que la metformina ejerza sus beneficios terapéuticos en pacientes sin efectos adversos sustanciales.
Gran esquema de la fisiopatogenia, complicaciones y tratamiento de la Diabetes Mellitus.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas