Desde el color de la piel hasta la inmunidad, la biología humana está vinculada a nuestra ascendencia arcaica.
Después de la publicación en 2010 del borrador de la secuencia del genoma Neanderthal, el biólogo evolutivo Joshua Akey, y Benjamin Vernot comenzaron a investigar su implicación más provocativa: que los antiguos homínidos se habían reproducido con los ancestros de los modernos. humanos Los neandertales habían estado viviendo en Eurasia durante más de 300 milenios cuando algunos ancestros humanos abandonaron África hace unos 60 000 o 70 000 años, y según la publicación de 2010, en la que los investigadores compararon el borrador del genoma Neanderthal con las secuencias humanas modernas, alrededor del 2 por ciento del DNA en los genomas de las personas modernas con ascendencia euroasiática es de origen neandertal(1).
Para investigar la ascendencia arcaica de la población humana viva, Akey y Vernot se pusieron a trabajar en la búsqueda de DNA Neanderthal en los genomas modernos. Desarrollaron un enfoque estadístico para identificar firmas genéticas sugestivas de ascendencia Neanderthal en los genomas de 379 individuos europeos y 286 de Asia oriental. El esfuerzo fué impulsado aún más por la primera secuencia del genoma Neanderthal de alta calidad, lo que le dió al dúo la confianza de que las secuencias que habían identificado eran de origen arcaico.
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Cuando Vernot y Akey se preparaban para enviar su trabajo para su publicación, recibieron la visita de Svante Pääbo, un genetista del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva que había sido pionero en técnicas para extraer y analizar DNA de especímenes antiguos y había liderado los primeros esfuerzos del genoma Neanderthal.
¿Fue solo esta curiosa característica de la historia humana la que no tuvo impacto, o alteró la trayectoria de la evolución humana?
Vernot y Akey enviaron a Science (2) ;Reich y sus colegas enviaron a Nature(3).Las dos revistas sincronizaron la publicación de los artículos a fines de enero de 2014. El día que se publicaron, Akey comenzó a leer con ansiedad el artículo del grupo Reich. “Recuerdo estar sentado en mi oficina, leerlo y simplemente revisar la lista de verificación” de los resultados clave, dice. Rápidamente, el alivio se instaló. “Básicamente, dijimos exactamente lo mismo”, recuerda Akey. “Por lo general, cuando publicas algo, pasan años antes de que veas la validación. . . . Esto fue una especie de gratificación instantánea”.
Los dos grupos habían utilizado diferentes enfoques estadísticos para identificar el DNA Neanderthal en los genomas humanos modernos, acabando con cualquier escepticismo sobre la historia del mestizaje de grupos de homínidos.
Una vez resuelta la cuestión del apareamiento entre humanos modernos y Neanderthales, los científicos podrían centrarse en un nuevo objetivo. Es decir, ¿cuál fué la consecuencia de este mestizaje? «¿Fué solo esta característica curiosa de la historia humana la que no tuvo impacto, o alteró la trayectoria de la evolución humana?»
En los últimos cinco años, una oleada de investigaciones ha tratado de responder a esa pregunta. Los análisis genómicos han asociado las variantes neandertales con diferencias en los niveles de expresión de diversos genes y de fenotipos que van desde el color de la piel y el cabello hasta la función inmunológica y la enfermedad neuropsiquiátrica. Pero los investigadores aún no pueden decir cómo estas secuencias arcaicas afectan a las personas de hoy, y mucho menos a los humanos que las adquirieron hace unos 50.000 a 55.000 años.
Neanderthal en nuestra piel
La mayoría de las variantes Neanderthales existen en solo alrededor del 2 por ciento de las personas modernas de ascendencia euroasiática. Pero algo de DNA arcaico es mucho más común, una indicación de que fué beneficioso para los humanos antiguos cuando se mudaron de África a Eurasia, que los Neanderthales habían llamado hogar durante más de 300,000 años. En su estudio de 2014, Vernot y Akey encontraron varias secuencias de origen Neanderthal que estaban presentes en más de la mitad de los genomas de humanos vivos que estudiaron. Las regiones que contenían altas frecuencias de secuencias Neanderthales incluían genes que podrían dar pistas sobre su efecto funcional. Las diferencias de pares de bases entre las variantes Neanderthal y humana rara vez caen en las secuencias de codificación de proteínas, sino más bien en las reguladoras, lo que sugiere que las secuencias arcaicas afectan la expresión génica.
Varios segmentos albergan genes relacionados con la biología de la piel, como un factor de transcripción que regula el desarrollo de células epidérmicas llamadas queratinocitos. Estas variantes pueden ser la base de rasgos que se adaptaron a las diferentes condiciones climáticas y niveles más bajos de exposición a la luz ultravioleta en latitudes más al norte. De manera similar, el grupo de Reich encontró genes involucrados en la biología de la piel enriquecidos en la ascendencia Neanderthal, es decir, más de un pequeño porcentaje de personas portaban DNA Neanderthal en estas partes del genoma.
Nadie ha demostrado todavía en la cultura que un alelo humano y Neanderthal tengan una función fisiológica diferente. Será emocionante cuando alguien lo haga.
Sin embargo, no estaba claro qué efecto específico tenían las variantes Neanderthales en el fenotipo. Para eso, los investigadores necesitaban datos fenotípicos sobre muchos tipos diferentes de rasgos, junto con información genética, para miles de personas. El genetista evolutivo de la Universidad de Vanderbilt, Tony Capra, tiene acceso a dicho recurso: la red Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE). Justo en el momento en que la comunidad científica comenzaba a mapear el DNA Neanderthal en los genomas de las personas vivas, los organizadores de eMERGE compilaban registros de salud electrónicos y datos genéticos asociados para decenas de miles de pacientes de nueve centros de atención médica en los EE. UU.
En colaboración con Akey y Vernot, que ayudaron a identificar variantes Neanderthales en los datos genéticos incluidos en la base de datos, el grupo de Capra buscó vínculos entre el DNA arcaico y más de 1000 fenotipos en unas 28 000 personas de ascendencia europea. Informaron en 2016 que el DNA Neanderthal en varios sitios del genoma influye en una variedad de rasgos inmunológicos y autoinmunes, y hubo cierta asociación con la obesidad y la desnutrición, lo que apunta a posibles efectos metabólicos. Los investigadores también vieron una asociación entre la ascendencia Neanderthal y dos tipos de crecimientos cutáneos no cancerosos asociados con la biología disfuncional de los queratinocitos, lo que respalda la idea de que el DNA Neanderthal fué seleccionado en algún momento por sus efectos en la piel(4).
Lo que estos otros grupos habían predicho basándose solo en el patrón de ocurrencia, la presencia y ausencia de ascendencia neandertal en torno a ciertos tipos de genes, en realidad se estaba viendo en una población humana real, que tener ascendencia Neanderthal influía en los rasgos relacionados con esos tipos de células de la de .Sin embargo, lo que no está claro es cuáles fueron los beneficios de las secuencias Neanderthales para esos primeros humanos.
Al mismo tiempo, Kelso y Michael Dannemann estaban adoptando un enfoque similar con una base de datos relativamente nueva llamada UK Biobank (UKB), que incluye datos de alrededor de medio millón de voluntarios británicos que completaron cuestionarios sobre sí mismos, se sometieron a exámenes médicos, y dió muestras de sangre para el genotipado. Lanzado formalmente en 2006, UKB publicó su recurso de 500 000 personas en 2015, y Kelso y Dannemann decidieron ver qué información podían extraer. Convenientemente, los datos de genotipado incluyen específicamente SNP que pueden identificar variantes de origen Neanderthal, gracias al grupo de Reich, que proporcionó a los arquitectos de UKB una lista de 6000 variantes neandertales.
Entre los muchos vínculos que Kelso y Dannemann identificaron mientras investigaban los datos de más de 112 000 individuos en la UKB, se encontraba, una vez más, una asociación entre ciertas variantes Neanderthales y aspectos de la biología de la piel(5). Específicamente, las secuencias arcaicas que abarcan el gen BNC2 —un tramo del genoma que Vernot y Akey habían identificado como de origen Neanderthal en alrededor del 70 por ciento de los no africanos— estaban muy claramente asociados con el color de la piel. Las personas que portaban DNA Neanderthal allí tendían a tener una piel pálida que quemaba en lugar de broncearse. Y el tramo que incluía BNC2 fué solo uno de muchos : alrededor del 50 por ciento de las variantes Neanderthales vinculadas con el fenotipo en su estudio tienen algo que ver con el color de la piel o el cabello.
El efecto que podría tener el DNA Neanderthal en la apariencia y función de la piel es «fascinante». Algo que es realmente interesante : ¿se puede entender qué hacen estos genes y luego tal vez cuál fué la presión selectiva que favoreció a la versión Neanderthal?»
Inmunidad derivada de los Neanderthales
Otra área de la biología humana estrechamente vinculada a las variantes Neanderthales en el genoma es el sistema inmunitario. Dado que los ancestros humanos estuvieron expuestos a una colección de diferentes patógenos, algunos de los cuales procedían directamente de los Neanderthales, a medida que emigraban a través de Eurasia, las secuencias Neanderthales introducidas en el genoma humano pueden haber ayudado a defenderse de estas amenazas, a las que los Neanderthales habían estado expuestos durante mucho tiempo.
Los desafíos virales, los desafíos bacterianos se encuentran entre las fuerzas selectivas más fuertes que existen. A diferencia de los cambios en otras condiciones ambientales, como los patrones de luz del día y la exposición a los rayos UV, los patógenos pueden matarlo en una generación.
Los indicios del papel del DNA arcaico en la función inmunológica surgieron ya en 2011, tan pronto como el genoma Neanderthal estuvo disponible para hacer referencias cruzadas con secuencias de humanos modernos. Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Stanford descubrió que ciertos alelos del antígeno leucocitario humano (HLA), actores clave en el reconocimiento de patógenos, tenían signos de ascendencia arcaica, de los Neanderthales, pero también de otro primo homínido, los denisovanos(6) y que contribuyó a que mucha gente pensara en los efectos de la introgresión.
Varios otros estudios desde entonces han fortalecido el vínculo entre el DNA arcaico y la función inmunológica, ramificándose desde el sistema HLA para incluir muchas otras vías(7). Por ejemplo, múltiples laboratorios han relacionado las variantes Neanderthales con niveles de expresión alterados de genes que codifican receptores tipo toll (TLR), jugadores clave en las respuestas inmunitarias innatas. En 2016, Kelso y Dannemann encontraron que la respuesta a patógenos y la susceptibilidad a desarrollar alérgias estaban asociadas con secuencias Neanderthales que afectan la producción de sensores de patógenos bacterianos y virales como TLR (8).
Los virus, en particular, parecen ser potentes impulsores de la adaptación. El año pasado, el genetista de población de la Universidad de Arizona David Enard y sus colegas encontraron que un tercio de las variantes de Neanderthal bajo selección positiva estaban vinculadas a genes que codifican proteínas que interactúan con virus(9).
Los desafíos virales, los desafíos bacterianos se encuentran entre las fuerzas selectivas más fuertes que existen. Los patógenos pueden matar una generación.
Los investigadores también han identificado varias asociaciones fenotípicas menos explicables con la introgresión Neanderthal. En su análisis de 2017, por ejemplo, Kelso y Dannemann encontraron que las variantes Neanderthales estaban asociadas con el cronotipo, ya sea que las personas se identifiquen como pájaros madrugadores o noctámbulos, así como vínculos con la susceptibilidad a los sentimientos de soledad o aislamiento y poco entusiasmo o interés. Las asociaciones con los fenotipos relacionados con el estado de ánimo concuerdan con lo que el grupo de Capra había encontrado el año anterior en su conjunto de datos de información médica, que vinculaba las variantes Neanderthales con los riesgos de depresión y adicción. Estas fueron asociaciones bastante fuertes. Y cuando observaron los genes donde caían estas regiones de ascendencia Neanderthal, en muchos casos tenían sentido dado lo que ya sabemos sobre esos genes.
Por qué existen estas asociaciones sigue siendo un misterio. Kelso sospecha que la luz podría ser un factor unificador, tanto con cambios en los patrones de duración del día como con reducciones en la exposición a los rayos UV a medida que se trasladan a latitudes más septentrionales. Pero eso es solo una especulación.
Es interesante especular sobre cómo la introgresión neandertal podría haber sido ventajosa, o cómo las variantes que nos deprimen en el entorno moderno podrían haber sido beneficiosas. Realmente ni siquiera sabemos qué significaba la depresión hace 40.000 años. Ese es tanto el desafío como la parte divertida y provocativa de todo esto.
Una cuestión de funcionalidad
Incluso con asociaciones más directas, como con rasgos de la piel o respuestas inmunitarias, las conclusiones hasta ahora se extraen de las correlaciones entre genotipos y fenotipos. Si bien tales enfoques genéticos y estadísticos pueden vincular conceptualmente la introgresión Neanderthal con los fenotipos y dar pistas sobre por qué tales secuencias pueden haber sido seleccionadas en la historia temprana de los humanos, los investigadores aún no han publicado estudios de validación in vitro.
Estudiar el DNA Neanderthal más de cerca a nivel molecular en el laboratorio es bastante complicado. Las variantes Neanderthales tienden a venir en paquetes, y el vínculo entre las variantes dificulta la identificación de la función de cada una.
Ese desafío no ha impedido que los investigadores lo intenten. Camp, junto con Vernot, Kelso y Dannemann, establecieron un puñado de organoides cerebrales a partir de líneas de células madre pluripotentes inducidas de europeos modernos que varían en su genética derivada de Neanderthales, y rastrearon transcriptomas de células individuales. a medida que maduraban las células cultivadas. Los primeros datos sugieren que las variantes Neanderthales afectan la expresión génica de la misma manera documentada por trabajos anteriores, lo que valida el modelo.
Hay otras preguntas fundamentales que están resultando difíciles de responder sobre la introgresión Neanderthal, desde la cantidad de eventos de hibridización hasta la escala de tiempo en la que tuvieron lugar esos eventos, y si hubo sesgo sexual en los patrones de flujo de genes. Hay todas estas cosas importantes que son realmente difíciles de estimar. Pero se tiene la esperanza de que a medida que más genomas de varios grupos de homínidos arcaicos y de humanos modernos entren en línea, el poder de los investigadores para modelar cómo se cruzaron todos estos grupos se fortalecerá. En 2017 se publicó un segundo genoma Neanderthal de alta calidad (Science, 358:655–58), y los investigadores ahora tienen el genoma de un ser humano de 40 000 años que tuvo un antepasado Neanderthal hace unas pocas generaciones. El año pasado, los investigadores publicaron la secuencia de un híbrido de primera generación de denisovanos y Neanderthals.
Es probable que esos datos den algunas sorpresas. Capra ha encontrado evidencia, por ejemplo, de que algunos de los segmentos Neanderthales que se correlacionaron con los fenotipos modernos pueden no afectar esos fenotipos directamente. Su trabajo ha descubierto casos en los que la correlación fue impulsada por secuencias lo suficientemente cercanas en el genoma a las variantes Neanderthales que las dos siempre aparecen juntas. Estas secuencias fueron llevadas por el ancestro común de los Neanderthales y los humanos modernos, pero faltaban en el grupo de humanos que fundó la población euroasiática moderna. Estas variantes, que habían sido retenidas por los Neanderthales, luego fueron reintroducidas a los ancestros de los no africanos modernos durante los períodos de mestizaje(10).
Akey se ha encontrado con otro giro interesante: los africanos tienen ascendencia Neanderthal. El trabajo inédito de su grupo apunta a la posibilidad de que algunos de los antiguos humanos modernos que se reprodujeron con los Neanderthales emigraron de regreso a África, donde se mezclaron con los humanos modernos allí, compartiendo fragmentos de DNA Neanderthal. Si es cierto, eso significaría que África no carece de la influencia genética de los Neanderthales. Parece haber Neanderthales básicamente en todo el mundo.
References
- R.E. Green et al., “A draft sequence of the Neandertal genome,” Science, 328:710–22, 2010.
- B. Vernot, J. Akey, “Resurrecting surviving Neandertal lineages from modern human genomes,” Science, 343:1017–21, 2014.
- S. Sankararaman et al., “The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans,” Nature, 507:354–57, 2014.
- C.N. Simonti et al., “The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals,” Science, 351:737–41, 2016.
- M. Dannemann, J. Kelso, “The contribution of Neanderthals to phenotypic variation in modern humans,” Am J Hum Genet, 101:P578–89, 2017.
- L. Abi-Rached et al., “The shaping of modern human immune systems by multiregional admixture with archaic humans,” Science, 334:89–94, 2011.
- H. Quach et al., “Genetic adaptation and Neandertal admixture shaped the immune system of human populations,” Cell, 167:643–56.e17, 2016.
- M. Dannemann et al., “Introgression of Neandertal- and Denisovan-like haplotypes contributes to adaptive variation in human toll-like receptors,” Am J Hum Genet, 98:P22–33, 2016.
- D. Enard and D.A. Petrov, “Evidence that RNA viruses drove adaptive introgression between Neanderthals and modern humans,” Cell, 175:P360–71.E13, 2018.
- D.C. Rinker et al., “Neanderthal introgression reintroduced functional alleles lost in the human out of Africa bottleneck,” bioRxiv, doi:10.1101/533257, 2019.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.