Ronald Palacios Castrillo
Highlights
- Los neandertales y los humanos modernos se cruzaron e intercambiaron virus
- El ADN neandertal introgresado en humanos modernos los ayudó a adaptarse contra los virus
- La adaptación basada en el ADN neandertal fue particularmente fuerte contra los virus de ARN en los europeos
- Las epidemias antiguas se pueden detectar a través de la lente de la abundante adaptación genómica del huésped
Los neandertales y los humanos modernos se cruzaron al menos dos veces en los últimos 100.000 años. Si bien hay evidencia de que la mayoría de los segmentos de DNA introgresados desde los Neanderthales hasta los humanos modernos fueron eliminados mediante una selección purificadora, se sabe menos sobre la naturaleza adaptativa de las secuencias introgresadas que se mantuvieron.
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Se presume que el mestizaje entre los neanderthales y los humanos modernos condujo a (1) la exposición de cada especie a nuevos virus y (2) el intercambio de alelos adaptativos que proporcionaron resistencia contra estos virus. Enard,et.al., (CELL DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.034) encontraron que los segmentos largos, frecuentes y más probablemente adaptativos de la ascendencia neanderthal en los humanos modernos están enriquecidos con proteínas que interactúan con los virus (VIP).
Descubrieron que los VIP que interactúan específicamente con los virus de RNA tenían más probabilidades de pertenecer a segmentos de introgresión en los europeos modernos. Sus resultados muestran que los segmentos retenidos de ascendencia neanderthal pueden usarse para detectar epidemias antiguas.
Después de su divergencia hace 500 000 a 800 000 años, los humanos modernos y los neanderthales se cruzaron al menos dos veces: la primera vez hace unos 100 000 años y la segunda hace unos 50 000 años.
El primer episodio de mestizaje dejó segmentos introgresados (IS) de ascendencia humana moderna dentro de los genomas de neanderthal , como lo revela el análisis de DNA antiguo de un solo individuo de Altai Neanderthal secuenciado por Prüfer et al., en 2014.
El primer evento de mestizaje parece no haber dejado ningún segmento detectable de ascendencia Neanderthal en los genomas humanos modernos existentes . Por el contrario, el segundo episodio de mestizaje dejó IS detectables de ascendencia neanderthal dentro de los genomas de humanos modernos no africanos.
Los avances recientes en la detección de la introgresión han llevado al descubrimiento de que la mayoría de los segmentos genómicos inicialmente introgresados desde los Neanderthales hasta los humanos modernos se eliminaron rápidamente mediante una selección purificadora.
Harris y Nielsen, en 2016 estimaron que la proporción de ascendencia Neanderthal en los genomas humanos modernos cayó rápidamente de ~10 % a los niveles actuales de 2 % a 3 % en los asiáticos y europeos modernos.
Esta historia de mestizaje y selección purificadora contra IS plantea varias preguntas importantes. Primero, entre las secuencias introgresadas que finalmente se retuvieron, ¿podemos detectar qué secuencias persistieron por casualidad porque no eran tan perjudiciales o no eran perjudiciales en absoluto para la especie receptora, y cuáles persistieron no a pesar de la selección natural sino debido a ella, es decir, ¿Cuál aumenta en frecuencia debido a la selección positiva?
Si alguna de las secuencias introgresadas fue efectivamente impulsada hacia la especie receptora debido a la selección positiva, ¿podemos determinar qué presiones ambientales impulsaron esta adaptación?
Recientemente, descubrieron que las proteínas que interactúan con los virus (proteínas que interactúan con virus [VIP]) evolucionan bajo una selección purificadora más fuerte y tienden a adaptarse a tasas mucho más altas en comparación con proteínas similares que no interactúan con virus.
Estimaron que las interacciones con virus representaron ~30% de la adaptación de proteínas en el linaje humano. Debido a que los virus parecen haber impulsado tanta adaptación en el linaje humano, y debido a que es plausible que cuando los Neanderthales y los humanos modernos se cruzaron, también intercambiaron virus directamente por contacto o a través de su entorno compartido, se planteó la hipótesis de que algunas secuencias introgresadas podrían haber proporcionado una medida de protección contra los virus intercambiados y fueron conducidos a la especie receptora por selección direccional positiva.
De acuerdo con este modelo, varios casos de probable introgresión adaptativa de los Neanderthales a los humanos modernos involucran genes inmunes que están especializados para lidiar con patógenos, incluidos los virus.
Recientemente, Enard y colaboradores testearon esta hipótesis evaluando si los VIP están enriquecidos en IS en general y, más específicamente, en IS más largos y frecuentes que es más probable que hayan sido conducidos al genoma receptor por selección direccional positiva.
Debido a que la selección de purificación afecta en gran medida la probabilidad de que las secuencias de introgresión se retengan por casualidad, determinaron los enriquecimientos de introgresión en los VIP después de controlar la selección de purificación más fuerte en los VIP, así como muchos otros factores potencialmente confusos.
La lógica básica del análisis es la siguiente. Si la selección direccional positiva ocurre poco después del entrecruzamiento, se espera que los haplotipos introgresados neandertales adaptativos aumenten rápidamente en frecuencia antes de ser fragmentados por recombinación y, por lo tanto, deberían conducir a la presencia de IS largos y frecuentes como resultado (F. Con el tiempo, se espera que la recombinación rompa el IS, mientras que la selección purificadora debería eliminar los alelos nocivos que se unieron a la(s) variante(s) adaptativa(s). Como resultado, la señal debería erosionarse con el tiempo.
Sin embargo, debido a que los IS dispersos en múltiples individuos por recombinación pueden identificarse y agregarse en regiones genómicas contiguas únicas, como lo hizo Sankararaman et al., 2014 , el segmento de introgresión originalmente adaptativo de la ascendencia neanderthal aún podría ser identificable como segmentos agregados de ascendencia neanderthal. Además, la frecuencia y la duración de tales regiones retenidas de ascendencia neanderthal se pueden evaluar.
Enard y colegas, recopilaron un gran conjunto de datos de miles de VIP y muestran que están fuertemente enriquecidos en IS más largos y frecuentes de origen neanderthal en los genomas humanos modernos, así como en los IS más largos de origen humano moderno en el genoma neanderthal.
Además, encontraron que los VIP que interactúan específicamente con los virus de RNA están particularmente enriquecidos en Neanderthal IS en los genomas europeos modernos en comparación con los VIP que interactúan con los virus de DNA. Enard y colegas proporcionan una serie de argumentos que sugieren que es específicamente la adaptación en respuesta a los virus lo que impulsó estos enriquecimientos.
A continuación, identificaron varios virus como posibles agentes de selección, así como una serie de VIP específicos como posibles objetivos de adaptación.
Finalmente, estimaron que la adaptación en general, y específicamente la adaptación en respuesta a los virus, fué una fuerza importante en la historia de esos SI Neanderthales que finalmente se mantuvieron en los genomas humanos modernos.
Enard y colegas presentan evidencia de que una proporción sustancial de IS desde los Neanderthales hasta los humanos modernos y viceversa están fuertemente enriquecidos en proteínas que interactúan con los virus. Además, detectaron una señal particularmente fuerte para los VIP que interactúan con los virus de RNA en los europeos.
Las anotaciones más completas de las interacciones huésped-virus que usaron, así como los controles para múltiples factores genómicos, explican por qué tales señales no se notaron en los análisis funcionales anteriores de IS (métodos STAR).
En conjunto, sus resultados sugieren que la introgresión adaptativa en respuesta a los virus podría haber sido más frecuente de lo que se sabía anteriormente según la pequeña cantidad de ejemplos publicados.
De hecho, Enard y colegas estiman que de todos los SI largos (≥100 kb) y de alta frecuencia (≥15%) desde Neanderthales hasta humanos modernos, el 32% (54 de 171) en asiáticos y el 25% (27 de 105) en europeos podrían haber sido seleccionados positivamente en respuesta a virus.
Tenga en cuenta que testearon específicamente el modelo de selección direccional positiva de IS poco después del mestizaje, lo que se espera que impulse IS largos de ascendencia neanderthal a una alta frecuencia en la población. Sin embargo, no excluyeron la posibilidad de que los IS se mantuvieran posteriormente mediante la selección de equilibrio o la selección dependiente de la frecuencia de algún tipo.
Esta es una posibilidad intrigante, especialmente si la mayor variabilidad genética introducida por la introgresión fue ventajosa en entornos variables.
En general, estos resultados brindan un apoyo preliminar a la hipótesis del «antídoto contra el veneno» según la cual las interacciones entre los humanos modernos y los Neanderthales expusieron a cada especie a nuevos virus, mientras que el flujo de genes entre las especies proporcionó una medida de resistencia al permitir que los VIP que ya estaban adaptados al virus y la presencia de virus específicos en la especie donante para cruzar los límites de las especies y proporcionar una función adaptativa en la especie receptora.
En este sentido, resulta especialmente interesante el hallazgo de que el mayor enriquecimiento de la ascendencia Neanderthal en los VIP del RNA se restringe a Europa.
Varios autores han concluido que ocurrieron múltiples pulsos de mestizaje entre los Neanderthales y los humanos modernos, con al menos un pulso antes de la división de las poblaciones modernas asiáticas y europeas y múltiples pulsos independientes después de la división de estas poblaciones.
El fuerte enriquecimiento de los VIP de RNA en Europa, pero no en el este de Asia, sugiere que esta diferencia surgió debido a los pulsos de mestizaje después de la división entre asiáticos y europeos. Si la introgresión adaptativa en los VIP de DNA en los asiáticos orientales compensó un sesgo previo hacia los VIP de RNA aún visible en los europeos, o si la introgresión adaptativa en los VIP de RNA ocurrió específicamente después de un pulso independiente de mestizaje en Europa, sigue siendo una pregunta abierta.
A pesar de las fuertes señales estadísticas, creemos que la evidencia reunida a favor del escenario del antídoto contra el veneno es preliminar. De hecho, aunque los enriquecimientos que describimos están rigurosamente definidos, representan solo asociaciones estadísticas.
Se requerirá más trabajo funcional para establecer el impacto causal de las interacciones virus-huésped en los patrones detectados de introgresión adaptativa. Curiosamente, tal evidencia está comenzando a acumularse. Quach et al., 2016 descubrieron recientemente que las variantes reguladoras que afectan la expresión génica del huésped durante la infección por IAV están particularmente enriquecidas en la ascendencia Neanderthal en los europeos.
Además, Sams et al., 2016 descubrieron recientemente que los flavivirus, una clase de virus de RNA que incluyen el VHC, el dengue y otros virus, podrían haber estado impulsando la selección en el haplotipo Neanderthal introducido adaptativamente en el locus OAS1.
El análisis presentado aquí abre la puerta a más estudios funcionales de este tipo. La mirada superficial de los autores a los datos funcionales reveló algunos patrones tentadores. Por ejemplo, se sabe que varios de los VIP de virus de RNA que tienen un FDR bajo para la introgresión adaptativa afectan pasos específicos del ciclo de replicación viral y, en algunos casos, la introgresión aumentó la frecuencia de variantes funcionales específicas que posiblemente confieren una mayor resistencia contra los virus.
Por ejemplo, se ha demostrado que IAV VIP PPIE (también conocido como ciclofilina E) inhibe la formación del complejo de ribonucleoproteína viral necesario para la replicación del RNA de IAV.
La introgresión en el locus PPIE en europeos ha aumentado la frecuencia de variantes alélicas de SNP de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) que se asocian con una expresión muy alta de PPIE en muchos tejidos, incluidos los pulmones.
Es posible que tal aumento de la expresión dé como resultado una mayor inhibición del complejo de ribonucleoproteína viral y, por lo tanto, una mayor resistencia viral.
Otro ejemplo digno de mención es el receptor tipo Toll 2 (TLR2), un VIP del VIH donde la introgresión aumentó la frecuencia de alelos en múltiples SNP eQTL vinculados asociados con una mayor expresión de TLR2 en muchos tejidos . Se ha demostrado que la proteína ENV del VIH se une e inhibe la actividad de TLR2 , lo que sugiere que el aumento de la expresión de TLR2 podría haber evitado, al menos parcialmente, dicha inhibición para los lentivirus relacionados.
Además, será interesante estudiar si la presencia de ascendencia Neanderthal en los VIP aún conduce a una susceptibilidad variable a los virus modernos en los humanos modernos. Curiosamente, el receptor de lectina de tipo C CD209/DCSIGN, uno de los cinco VIP del VHC adjuntos al virión que se encontró altamente enriquecido en IS en Europa (los VIP inmunes y provirales cruciales están sobrerrepresentados en segmentos introgresados), interactúa con el VHC y virus del dengue.
La introgresión de los Neanderthales en este locus ha afectado la frecuencia de los alelos en una variante bien conocida (rs4804803) dentro del promotor de DCSIGN con un efecto documentado en la expresión de CD209/DCSIGN y en la gravedad de la infección por el virus del dengue y el VHC .
Si bien estos escenarios son claramente especulativos, muestran el poder de nuestro enfoque de enriquecimiento para formular sistemáticamente hipótesis plausibles y comprobables para candidatos específicos de introgresión adaptativa. Muchos de los genes identificados se identifican a un FDR lo suficientemente bajo como para llevar a cabo estudios funcionales de las variantes introgresadas.
Finalmente, estos resultados sugieren que los genomas de humanos y otras especies contienen firmas de carreras armamentistas pasadas con diversos virus y otros patógenos, lo que hace posible utilizar firmas genómicas del huésped para estudiar interacciones antiguas con virus y otros patógenos siempre presentes y cambiantes.
En este sentido, vale la pena señalar que, aunque este estudio se centró en la ascendencia Neanderthal, se anticipa que también debería ser posible estudiar el impacto de las epidemias antiguas en la introgresión de los denisovanos a los humanos modernos, especialmente en poblaciones como los melanesios con un mayor porcentaje. de ascendencia denisovana.
Los resultados de tales estudios deberían proporcionar información importante sobre la dinámica de las epidemias pasadas, presentes y futuras.
Cita Bibliográfica. Enard,et.al., CELL DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.034