Ronald Palacios Castrillo
Los científicos están descifrando cómo el cerebro coreografía las respuestas inmunitarias, con la esperanza de encontrar tratamientos para una variedad de enfermedades.
Cientos de científicos de todo el mundo están buscando formas de tratar los ataques cardíacos. Pero pocos comenzaron donde lo ha hecho Hedva Haykin: en el cerebro.
Haykin, estudiante de doctorado en Technion, el Instituto de Tecnología de Israel en Haifa, quiere saber si estimular una región del cerebro involucrada en la emoción y la motivación positivas puede influir en la forma en que sana el corazón.
A fines del año pasado, en una pequeña sala de microscopios , sacó diapositivas de una caja negra delgada, una por una. En ellas había rebanadas de corazones de ratones que habían sufrido ataques al corazón.
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Bajo un microscopio, algunas de las muestras estaban claramente dañadas por las cicatrices que quedaron después del infarto. Otros mostraron meras motas de daño visibles entre rayas de células sanas teñidas de rojo.
La diferencia en la apariencia de los corazones se originó en el cerebro, explica Haykin. Las muestras de aspecto más saludable procedían de ratones que habían recibido estimulación de un área del cerebro involucrada en la emoción y la motivación positivas. Los marcados con cicatrices eran de ratones no estimulados.
Al principio estábamos seguros de que era demasiado bueno para ser verdad, dice Haykin. Solo después de repetir el experimento varias veces, agrega, pudo aceptar que el efecto que estaba viendo era real.
Haykin, junto con sus supervisores en el Technion, Asya Rolls, neuroinmunóloga, y Lior Gepstein, cardiólogo, están tratando de averiguar exactamente cómo sucede esto.
Sobre la base de sus experimentos hasta el momento, la activación de este centro de recompensa cerebral, llamado área tegmental ventral (VTA), parece desencadenar cambios inmunológicos que contribuyen a la reducción del tejido cicatricial.
Este estudio tiene sus raíces en décadas de investigación que apuntan a la contribución del estado psicológico de una persona a la salud de su corazón(1).
En una condición conocida como «síndrome del corazón roto», un evento extremadamente estresante puede generar los síntomas de un ataque cardíaco y, en casos raros, puede ser fatal.
Por el contrario, los estudios han sugerido que una mentalidad positiva puede conducir a mejores resultados en personas con enfermedades cardiovasculares. Pero los mecanismos detrás de estos vínculos siguen siendo esquivos.
Guardianes del cerebro: cómo un sistema inmunológico especial protege nuestra materia gris. Rolls está acostumbrada a sorprenderse con los resultados de su laboratorio, donde el enfoque principal está en cómo el cerebro dirige la respuesta inmune y cómo esta conexión influye en la salud y la enfermedad.
Debido a la naturaleza a menudo inesperada de los descubrimientos de su equipo, nunca se permite creer en los resultados de un experimento hasta que se han repetido varias veces, una política que han adoptado Haykin y otros miembros de su grupo. Tienes que convencerte todo el tiempo con estas cosas, dice Rolls.
Para Rolls, las implicaciones de este trabajo son amplias. Ella quiere brindar una explicación de un fenómeno del que muchos médicos e investigadores son conscientes: los estados mentales pueden tener un impacto profundo en qué tan grave nos enfermamos y qué tan bien nos recuperamos.
En opinión de Rolls, descubrir cómo sucede esto podría permitir a los médicos aprovechar el poder de la mente sobre el cuerpo.
Comprender esto podría ayudar a impulsar el efecto placebo, destruir los cánceres, mejorar las respuestas a las vacunas e incluso reevaluar enfermedades que, durante siglos, se han descartado como impulsadas psicológicamente.
Ella es parte de un grupo creciente de científicos que están mapeando el control del cerebro sobre las respuestas inmunitarias del cuerpo.
Existen múltiples líneas de comunicación entre los sistemas nervioso e inmunológico, desde pequeños circuitos locales en órganos como la piel, hasta rutas de mayor alcance que comienzan en el cerebro, con funciones en una amplia gama de enfermedades, desde la autoinmunidad hasta el cáncer.
Este campo realmente se ha disparado en los últimos años, dice Filip Swirski, inmunólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York.
Algunas partes del sistema, como el nervio vago, una enorme vía de fibras nerviosas que conecta el cuerpo con el cerebro, han inspirado tratamientos para varias enfermedades autoinmunes que actualmente se están probando en ensayos clínicos.
Otros estudios, que investigan cómo reclutar el cerebro mismo, que algunos creen que podría proporcionar terapias poderosas, aún son incipientes.
Rolls, por su parte, acaba de comenzar a examinar si las vías que su equipo ha encontrado en ratones también están presentes en humanos.
Aunque estos desarrollos son alentadores para los investigadores, mucho sigue siendo un misterio. A menudo hay una caja negra entre el cerebro y el efecto que se observa en la periferia. Si se quiere usarlo en el contexto terapéutico, en realidad es necesario entender el mecanismo.
Una historia de dos sistemas
Durante más de un siglo, los científicos han estado encontrando indicios de una estrecha relación entre los sistemas nervioso e inmunológico. A finales del siglo XIX y principios del XX, por ejemplo, los científicos demostraron que cortar los nervios de la piel podía frenar algunas características de la inflamación(2).
No fue hasta finales de la década de 1990 que los investigadores en este campo comenzaron a establecer conexiones con el conductor maestro del cuerpo, el cerebro. El neurocirujano Kevin Tracey y sus colegas encontraron algo inesperado mientras investigaban si un fármaco antiinflamatorio experimental podría ayudar a controlar la inflamación cerebral causada por un accidente cerebrovascular.
Cuando se administró en los cerebros de roedores que habían sufrido accidentes cerebrovasculares, la droga tuvo el efecto esperado: redujo la neuroinflamación.
Como control, el equipo inyectó el fármaco en el cerebro de animales que tenían inflamación en todo el cuerpo, pensando que el fármaco funcionaría exclusivamente en el cerebro. Para su sorpresa, también funcionó en el cuerpo.
Después de meses de tratar de determinar la ruta del fármaco del cerebro al cuerpo, los investigadores decidieron cortar el nervio vago, un conjunto de unas 100.000 fibras nerviosas que va desde el cerebro hasta el corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal y otros órganos importantes. Con el nervio vago cortado, el efecto antiinflamatorio del fármaco administrado en el cerebro desapareció(3).
Inspirados por este descubrimiento, el grupo de Tracey y otros continuaron explorando otras formas en que el nervio vago, y el resto del sistema nervioso, dirigen las respuestas inmunitarias.
Una fuerza impulsora de estos desarrollos, ha sido el advenimiento de herramientas científicas que permiten a los científicos comenzar a trazar las interacciones entre los sistemas nervioso e inmunológico de una manera sin precedentes.
Algunos investigadores se están enfocando en sistemas corporales particulares. Por ejemplo, un equipo dirigido por Andreas Habenicht, cardiólogo de LMU Munich, Alemania, informó el año pasado que la interacción entre las células inmunitarias y los nervios en la capa más externa de las paredes arteriales (llamada adventicia) moduló la progresión de la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria en la que los vasos se obstruyen con placas de colesterol y otras sustancias(4).
Mientras tanto, Veiga-Fernandes y su grupo han documentado grupos de células neuronales e inmunitarias en varios tejidos y han descubierto cómo trabajan juntas para detectar daños y movilizar reacciones inmunitarias.Su equipo ahora está investigando cómo estos pequeños conmutadores pueden ser controlados por el cerebro(5).
El propio cerebro también está empezando a revelar sus secretos. La neurocientífica Catherine Dulac y su equipo de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, han identificado neuronas en un área llamada hipotálamo que controlan síntomas que incluyen fiebre, búsqueda de calor y pérdida de apetito en respuesta a una infección(6).
La mayoría de la gente probablemente asume que cuando te sientes enferma, es porque las bacterias o los virus están dañando tu cuerpo.
Pero la activación de estas neuronas podría generar síntomas de enfermedad incluso en ausencia de un patógeno. Una pregunta aún sin respuesta es si estas neuronas hipotalámicas pueden ser activadas por desencadenantes distintos a los patógenos, como la inflamación crónica.
Es bien sabido que las células del sistema inmune tienen la capacidad de producir citoquinas como IL-1,Il-6, TNF, que actúan sobre el hipotálamo y causan cambios en la temperatura, metabolismo corporal, apetito y estado anímico. Los estímulos pueden ser de naturaleza infecciosa, irritativa, neoplásica, y autoinmune.
Justo encima del hipotálamo se encuentra una región llamada ínsula, que está involucrada en el procesamiento de las emociones y las sensaciones corporales. En un estudio de 2021, Tamar Koren, descubrió que las neuronas en la ínsula almacenan recuerdos de episodios pasados de inflamación intestinal, y que estimular esas células cerebrales reactivaba la respuesta inmune(7).
Rolls, Koren y sus colegas sospechan que tal reacción podría preparar al cuerpo para luchar contra amenazas potenciales.
Pero estas reacciones también podrían ser contraproducentes y comenzar en ausencia del desencadenante original. Este podría ser el caso de ciertas condiciones, como el síndrome del intestino irritable, que puede verse exacerbado por estados psicológicos negativos. Muchos científicos esperan precisar cómo tales estados mentales influyen en las respuestas inmunitarias.
Rolls y Fahed Hakim, pediatra y director del EMMS del Hospital Nazareth en Israel, se inspiraron para investigar esta pregunta después de encontrarse con un estudio de 1989 que informaba que, entre las mujeres con cáncer de mama, aquellas que se sometieron a terapia grupal de apoyo y autohipnosis además de la atención rutinaria del cáncer sobrevivieron más tiempo que los que recibieron sólo este último. Varios otros estudios han documentado un vínculo similar entre la supervivencia y los estados mentales de las personas con cáncer.
Para probar el vínculo, Rolls, Hakim y su equipo se acercaron al VTA, la misma región a la que se dirigieron en el estudio de ataque cardíaco y en un experimento anterior que analizó la infección bacteriana. Esta vez se centraron en ratones con tumores de pulmón y piel. La activación de las neuronas en el VTA redujo notablemente los cánceres(9). Resultó que la activación de VTA sometió a las células de la médula ósea que normalmente reprimen la actividad inmunitaria, liberando al sistema inmunitario para combatir el cáncer.
Los médicos han sabido sobre el efecto del pensamiento positivo en la progresión de la enfermedad durante mucho tiempo. Pero esta evidencia ha sido en gran medida anecdótica o correlacional, por lo que ser capaz de identificar una vía a través de la cuál ocurre tal efecto, y manipularla experimentalmente en animales, lo hace mucho más real.
Los estados mentales negativos también pueden influir en la respuesta inmune del cuerpo. En un estudio publicado el año pasado, Swirski y su equipo identificaron circuitos cerebrales específicos que movilizan las células inmunitarias en los cuerpos de los ratones durante el estrés agudo(10). Los investigadores encontraron dos vías, una que se originaba en la corteza motora que dirigía a las células inmunitarias al sitio de la lesión o la infección, y otra que comenzaba en el hipotálamo, una estructura cerebral clave en momentos de estrés, que reducía la cantidad de células inmunitarias que circulaban en la sangre.
El neurocientífico Jeremy Borniger del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York y sus colegas también descubrieron que la activación de las neuronas en el hipotálamo del ratón puede generar una respuesta inmune(11) y ahora están examinando cómo la manipulación de estas células puede alterar el crecimiento de los tumores.
Algunos grupos esperan replicar sus hallazgos en humanos. El equipo de Swirski, por ejemplo, planea usar herramientas como la realidad virtual para manipular los niveles de estrés de las personas y ver cómo eso cambia la respuesta inmunológica.
Koren y Rolls están trabajando con Talma Hendler, neurocientífica y psiquiatra de la Universidad de Tel Aviv en Israel, para ver si estimular el sistema de recompensa en el cerebro de las personas antes de que reciban una vacuna puede mejorar su respuesta inmunológica.
En lugar de estimular el cerebro directamente, utilizan un método llamado neurofeedback, en el que las personas aprenden a observar y controlar su propia actividad cerebral; esto se mide utilizando métodos como la resonancia magnética funcional.
Se busca aprovechar las tecnologías existentes de estimulación cerebral, como la estimulación magnética transcraneal, que usa pulsos magnéticos para alterar la actividad cerebral, o el ultrasonido enfocado, que usa ondas sonoras, para modular el sistema inmunológico de las personas con cáncer, enfermedades autoinmunes u otras condiciones.
Las terapias potenciales dirigidas al nervio vago están más cerca de la clínica. Se está probando estimuladores del nervio vago del tamaño de una pastilla, implantados en el nervio vago del cuello, en enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.
El ensayo de artritis reumatoide es el más avanzado: el equipo ha demostrado en un ensayo pequeño en Europa que su dispositivo puede reducir la gravedad de la enfermedad(12). La técnica se encuentra actualmente en un ensayo aleatorio controlado por simulación (en el que el grupo de control recibirá un implante pero no estimulación activa) en 250 pacientes en varios centros de los Estados Unidos.
Muchos médicos pasan a personas con problemas aparentemente psicosomáticos a psicólogos, diciendo que no hay nada malo físicamente. Esto puede ser angustiante para la persona que busca tratamiento. Incluso ser capaz de decirle a la gente que existe una conexión cerebro-inmune que es responsable de sus síntomas puede marcar una gran diferencia.
Referencias Bibliográficas.
1.Everson-Rose, S. A. & Lewis, T. T. Annu. Rev. Public Health 26, 469–500 (2005).
2. Sousa-Valente, J. & Brain, S. Semin. Immunopathol. 40, 229–236 (2018).
3. Borovikova, L. et al. Nature 405, 458–462 (2000).
4. Mohanta, S. K. et al. Nature 605, 152–159 (2022).
5. Cardoso, F. et al. Nature 597, 410–414 (2021).
6. Osterhout, J. A. et al. Nature 606, 937–944 (2022).
7. Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).
8. Spiegel, D. et al. Lancet 334, 888–891 (1989).
9. Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Commun. 9, 2723 (2018).
10.Poller, W. C. et al. Nature 607, 578–584 (2022).
11.Li, S.-B. et al. Sci. Adv. 6, eabc2590 (2020).
12.Koopman, F. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 8284–8289 (2016).
Las células neuronales (rojas) en la interfaz intestinal con las células del sistema inmunitario (verde).
