Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
RESUMEN
Décadas de uso clínico oncológico han demostrado que la inmunoterapia contra el cáncer proporciona beneficios terapéuticos sin precedentes. Trágicamente, solo una minoría de pacientes responde a las inmunoterapias existentes. Las nanopartículas de lípidos de RNA han surgido recientemente como herramientas modulares para la estimulación inmunológica. Aquí, analizamos los avances en las inmunoterapias contra el cáncer basadas en RNA y las oportunidades de mejora.
La inmunoterapia es un componente clave de la terapia moderna contra el cáncer, con más de 40 terapias de anticuerpos monoclonales y 6 terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) ahora aprobadas. La inhibición del punto de control anti-PD1, por ejemplo, ha cuadriplicado las tasas de supervivencia a 5 años para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.
A pesar de la aplicación exitosa de la inmunoterapia a un amplio espectro de tumores malignos, solo una minoría de pacientes con cáncer responde a las inmunoterapias existentes, y estas terapias pueden tener efectos secundarios serios.
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Si bien muchos inmunoterapéuticos nuevos se parecerán a los que se usan hoy en día (anticuerpos, proteínas recombinantes, terapias celulares y moléculas pequeñas), esperamos que el futuro incluya nuevas modalidades, en particular, terapias de RNA.
Los avances en la química y la administración del RNA marcan el comienzo de una nueva era de inmunoterapia basada en RNA. La aprobación de varios medicamentos y RNA-antisentido, RNA de interferencia pequeño (siARN) y basados en mRNA ha validado su potencial, han descubierto sus efectos adversos importantes (vacunas mRNA) y ha abierto la puerta para la expansión a nuevas indicaciones.
La investigación en torno a las inmunoterapias basadas en RNA es amplia y abarca desde la ingeniería de RNA hasta las tecnologías de administración.
Nuevas construcciones de RNA para amplificar la expresión de RNA (p. ej., RNA autoamplificador, RNA circular), modificar la traducción (p. ej., miRNA, siRNA) y editar genes (Cas9 mRNA, RNA guía único [sgRNA]) son prometedores para la próxima generación de inmunoterapia.
Los vehículos de administración dirigidos, incluidas las nanopartículas de lípidos y polímeros, el empaque basado en células o vesículas extracelulares y los sistemas híbridos, probablemente aumentarán la potencia de la inmunoterapia y disminuirán los efectos secundarios. Creemos que los avances sustanciales en nuestra comprensión de la inmunología del cáncer, junto con nuestra capacidad para identificar antígenos de cáncer personalizados y desarrollar vehículos de administración de RNA, desempeñarán un papel central en la inmunoterapia de próxima generación.
TEXTO (para los médicos, esta nota relata de manera sencilla, todo lo que se viene en cuánto a terapias basadas en RNA; gran impacto futuro, vale la pena estar enterado ).
Nanopartículas de mRNA para vacunas contra el cáncer
La vacunación para promover respuestas inmunitarias terapéuticas y antitumorales ha sido un foco de atención durante mucho tiempo en la investigación del cáncer. Desafortunadamente, los desafíos con la identificación de neoantígenos inmunogénicos y específicos de tumores, el reclutamiento de células efectoras y las células inmunitarias adyuvantes locales en microambientes tumorales supresores históricamente han obstaculizado su éxito clínico.
La única vacuna contra el cáncer aprobada, Sipuleucel-T, una terapia de células dendríticas autólogas para el cáncer de próstata, fué aprobada en 2010, pero nunca logró un uso generalizado debido a su alto costo y eficacia clínica decepcionante . Sin embargo, los avances recientes en nuestra comprensión de la inmunología tumoral y las plataformas de vacunas han renovado la promesa de vacunas contra el cáncer eficaces.
Las vacunas intramusculares de nanopartículas lipídicas (LNP) de mRNA son uno de los candidatos más prometedores para las vacunas terapéuticas contra el cáncer. Un RNA LNP típico se compone de (1) lípidos ionizables o catiónicos para interactuar con el RNA polianiónico, (2) colesterol para ajustar la fluidez de la bicapa lipídica, (3) lípidos de polietilenglicol (PEG) para ayudar en la estabilidad de las partículas y (4 ) lípidos «auxiliares», como los fosfolípidos.
Juntos, estos se formulan con RNA para formar nanopartículas del orden de ~80 a 100 nm, que protegen el RNA encapsulado de la degradación y lo transportan al citoplasma de las células diana para permitir la expresión in vivo.
El mRNA encapsulado puede codificar muchas proteínas, incluidas aquellas que son difíciles de expresar convencionalmente, y su fabricación es independiente de la secuencia. Esta modularidad inherente de las vacunas mRNA-LNP permite su formulación y traducción clínica de manera más rápida y económica que las tecnologías anteriores basadas en células.
Hasta la fecha, las vacunas COVID-19 mRNA-LNP se han administrado por vía intramuscular a miles de millones de pacientes . dados los serios efectos secundarios observados nos deben hacer más cautos y vigilantes y realizar mayores ensayos clínicos antes de su uso general (esto también hemos aprendido de la vacunas mRNA contra el Covid-19). El entusiasmo que rodea a las vacunas de mRNA se refleja en el panorama clínico: desde 2021, se han iniciado 10 ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer de mRNA ( ver abajo Tabla 1) .
Una oportunidad particularmente interesante que ofrece la modularidad del mRNA es su uso en vacunas de neoantígeno personalizadas (Figura 1).
Los neoantígenos se derivan de mutaciones tumorales específicas del paciente que provocan una respuesta inmunitaria antitumoral.
Sin embargo, seleccionar correctamente los neoantígenos no es trivial. Su selección requiere la secuenciación del genoma del tumor del paciente, la identificación de mutaciones y la predicción de qué mutaciones darán lugar a péptidos de neoantígeno de unión al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de alta afinidad.
La capacidad de transcribir in vitro el mRNA que codifica neoantígenos específicos del paciente directamente a partir de datos de secuenciación sin cultivo celular ex vivo ni ingeniería de proteínas hace que esta plataforma sea especialmente útil para la vacunación con neoantígenos.
Además, un solo mRNA puede codificar múltiples neoantígenos, lo que aumenta la amplitud y la potencia de la vacuna. La mayoría de los ensayos de vacunas contra el cáncer de mRNA (6/10) iniciados desde 2021 explorarán antígenos específicos del paciente (Tabla 1), y los ensayos preliminares se han mostrado prometedores.
Sahin et al. informaron resultados de fase I en los que pacientes con melanoma fueron vacunados con mRNA que codificaba hasta 10 neoantígenos.
Se observaron respuestas de células T CD4+ y CD8+ contra múltiples neoantígenos en todos los pacientes junto con una reducción significativa de la metástasis. De manera emocionante, los resultados recientes de un ensayo de fase 2b marcan la primera demostración de la eficacia terapéutica del mRNA-neoantígeno en un ensayo clínico aleatorizado.
En este ensayo, una vacuna de mRNA que codifica 34 neoantígenos específicos del paciente, en combinación con anti-PD1 (KEYTRUDA), redujo el riesgo de recurrencia o muerte en un 44 % en comparación con KEYTRUDA sola en pacientes con melanoma resecado en estadio III/IV de alto riesgo de recurrencia.
Moderna y Merck planean iniciar un estudio de fase 3 en 2023. La capacidad de desarrollar vacunas específicas para pacientes tiene el potencial de provocar respuestas terapéuticas en aquellos que se resisten a los tratamientos existentes.
Más allá de personalizar los antígenos de las vacunas, el RNA brinda una oportunidad única para desarrollar terapias combinadas.
La incorporación de RNA inmunoestimulador en las formulaciones de vacunas puede combatir los microambientes tumorales inmunosupresores y mejorar sustancialmente la eficacia terapéutica. eTheRNA, por ejemplo, está explorando la adición de mRNA Tri-Mix, que codifica caTLR4, CD40L y CD70, a las vacunas contra el cáncer para mejorar la activación de las células dendríticas y la presentación de antígenos (Figura 1).
Moderna también ha demostrado que la administración intratumoral de mRNA de interleucina-23 (IL-23), IL-36γ y OX40L promueve la transformación de células T auxiliares tipo 1 (Th1).
Aunque no se ha probado, esta transformación puede funcionar de forma sinérgica con las vacunas. Más allá del mRNA, el silenciamiento del punto de control inmunitario simultáneo (RNAip) también puede resultar terapéutico. Las nuevas terapias combinadas pueden generar reducciones de costos además de beneficios terapéuticos.
Mejora de las vacunas contra el cáncer de mRNA de próxima generación
Creemos que las oportunidades para la mejora de la vacuna contra el cáncer de mRNA se dividen en términos generales en al menos tres categorías: (1) aumentar el número de pacientes tratables con vacunas contra el cáncer, (2) mejorar la potencia de los RNA-LNP y (3) mejorar su tolerabilidad. Para abordar el primero, se necesita una mejor comprensión de cómo diseñar antígenos para una gama más amplia de cánceres y pacientes.
Muchos ensayos clínicos se han centrado en el melanoma, ya que su alta tasa de mutación aumenta la cantidad de neoantígenos y, por lo tanto, la probabilidad de identificar uno que provoque una respuesta inmunitaria eficaz. La extensión a cánceres con menor carga mutacional puede requerir herramientas adicionales para mejorar el diseño de antígenos.
Los avances en las redes neuronales y el aprendizaje profundo pueden ser particularmente útiles, ya que utilizan múltiples fuentes de datos para predecir diseños de antígenos óptimos. EDGE, por ejemplo, es un enfoque reciente de aprendizaje profundo que predice la unión del péptido MHC-I mediante espectrometría de masas, secuenciación de DNA y RNA.
Desafortunadamente, la utilidad de tales modelos de aprendizaje profundo se ve obstaculizada por tamaños de muestra pequeños y generación de datos inconsistentes. Grandes conjuntos de datos de neoantígenos de cáncer de alta calidad mejorarían en gran medida la utilidad de estas herramientas.
El segundo desafío, mejorar la potencia del RNA-LNP, es importante para mejorar la activación de las células T CD8+ y la respuesta antitumoral.
Los enfoques químicos para mejorar la potencia de LNP se han explorado ampliamente durante la última década y, por lo general, incluyen el desarrollo de lípidos ionizables para mejorar la administración y la respuesta inmunológica.
Si bien este enfoque ha llevado a una mayor entrega de mRNA, solo un pequeño porcentaje del mRNA dosificado es procesado por células presentadoras de antígenos (APC). Dirigir las vacunas de mRNA a las APC de los órganos linfoides, que son capaces de la presentación cruzada de MHC-I y la activación de las células T CD8+, puede mejorar la potencia de la vacuna.
Por ejemplo, BNT111, que actualmente se encuentra en ensayos de fase II para el melanoma (Tabla 1) y tiene resultados iniciales prometedores, utiliza una formulación cargada negativamente que, según se informa, facilita la captación específica en APC de macrófagos y células dendríticas. Más allá de la orientación basada en carga, la conjugación de ligandos con superficies LNP (p. ej., anticuerpos anti-CD11c o DEC205) también puede mejorar la orientación de APC.
Es posible que la orientación, junto con el desarrollo de LNP más potentes, pueda facilitar respuestas inmunitarias mejoradas a dosis de RNA más bajas.
El tercer desafío, mejorar la tolerabilidad de la vacuna contra el cáncer de mRNA, es probablemente el menos impactante. En comparación con las vacunas contra la gripe convencionales, las vacunas de mRNA del SARS-CoV-2 tienen una seguridad clínica similar o mejor, aunque la tolerabilidad mejorada debe ser digna de estudio. Como todas las vacunas, los estudios de limitación de dosis revelan la posibilidad de síntomas similares a los de la gripe, fiebre, dolores de cabeza y escalofríos.
Además, las infusiones intravenosas de nanopartículas, utilizadas para algunas vacunas contra el cáncer, también pueden provocar reacciones relacionadas con la infusión (IRR) de tipo alérgico a corto plazo. Sin embargo, en el contexto del tratamiento del cáncer, estos efectos secundarios deben sopesarse frente a la eficacia clínicamente importante que han demostrado en los primeros estudios en humanos, con una reducción del 42 % en la muerte o recaída en el ensayo Merck-Moderna recientemente informado, donde los pacientes fueron tratados vía intramuscular cada 3 semanas.
Sin embargo, es difícil identificar las fuentes de la reactogenicidad del mRNA-LNP, ya que los modelos animales no recapitulan con precisión los síntomas humanos y la gravedad de los síntomas es muy variable.
A pesar de esto, estudios recientes ofrecen información sobre los mecanismos biológicos que regulan la reactogenicidad. El mRNA exógeno puede ser inmunoestimulador, ya que puede ser reconocido por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las APC. Tahtinen et al. identificó el eje inflamatorio IL-1/IL-1ra como un regulador clave del síndrome gripal posterior a la vacunación , aunque el mecanismo exacto de la estimulación con IL-1 permanece desconocido.
La inducción de interferón tipo I por TLR3/7/8 y el reconocimiento RIG-1 de mRNA no modificado también puede desempeñar un papel; sin embargo, existen informes contradictorios sobre el alcance de la activación inmunitaria por el mRNA modificado y no modificado.
Mientras tanto, se cree que las RRI a los nanomateriales son causadas principalmente por la pseudoalergia relacionada con la activación del complemento (CARPA). Si bien estos estudios brindan información, quedan lagunas sustanciales en nuestra comprensión de cómo tanto el diseño de LNP como los factores genéticos/ambientales afectan la reactogenicidad de la vacuna de mRNA.
Es importante destacar que la activación de tales vías inflamatorias y el interferón tipo I pueden finalmente inhibir la traducción del mRNA de la vacuna, inhibiendo así la expresión del antígeno y amortiguando la inmunidad. Por lo tanto, la mitigación de estos procesos inflamatorios puede mejorar la potencia de la vacuna, así como los efectos secundarios.
Los posibles remedios incluyen la alteración o reemplazo de ciertos componentes de LNP, la incorporación de lípidos ocultos para evitar la vigilancia inmunológica, modificaciones de RNA para minimizar el reconocimiento de PRR y otras vías de administración de vacunas (p. ej., nasal, oral).
El momento y la ubicación (local frente a sistémica) de la activación inmunitaria pueden determinar si el resultado es dañino o protector.
Se requerirá ingeniería matizada para diseñar vacunas que minimicen la activación de reacciones inmunitarias innatas contraproducentes y al mismo tiempo promuevan la maduración de APC, la presentación de antígenos y la inmunidad adaptativa.
El gran problema de las vacunas basadas en mRNA es la expresión indiscriminada de la proteína codificada por el mRNA en las células de todo el organismo.
La expresión anormal de esas proteinas puede desencadenar una respuesta inflamatoria grave en tejidos/órganos que no son los targets de las vacunas (ej. la miocarditis causadas por las vacunas mRNA contra Covid).Esto requiere que haya una entrega dirigida del RNA en ciertas células únicamente .
Entrega dirigida de RNA para la terapia CAR in vivo
La aprobación clínica de las terapias CAR-T representa una mejora radical en el tratamiento del cáncer de la sangre. Las terapias con CAR aprobadas son terapias con células autólogas en las que las células T se modifican por ingeniería genética ex vivo para expresar CAR contra el antígeno del cáncer.
El reciente ensayo de fase 1b/2 CARTITUDE-1 para el tratamiento del mieloma múltiple refractario en adultos logró una tasa de respuesta objetiva del 97 %.
Estos datos notables dieron como resultado la aprobación de Carvykti de Janssen por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. en 2022, la sexta aprobación CAR-T de la FDA en solo cinco años. A pesar de su eficacia, el uso clínico de CAR-T se ve obstaculizado por costos excepcionalmente altos y poca disponibilidad de células: Carvykti cuesta $ 465,000 por tratamiento.
Los costos se deben en parte a la fabricación compleja y a los largos plazos necesarios para (1) recolectar células T derivadas de pacientes, (2) expandir y editar genes de células T ex vivo y (3) reinfundir células editadas en pacientes con linfocitos agotados.
Ampliar la accesibilidad a las terapias CAR requerirá enfoques innovadores con un procesamiento simplificado. La entrega de RNA in vivo a las células T es un enfoque atractivo.
El mRNA de CAR encapsulado en nanopartículas específicas del tipo de célula, es decir, células T, sería un tratamiento «listo para usar» (Figura 1).
Tal generación de CAR-T basada en mRNA-LNP in vivo puede traer beneficios terapéuticos y de seguridad además de ventajas de tiempo y costo. La entrega de mRNA de LNP mitiga las preocupaciones sobre la mutagénesis por inserción asociada con los vectores lentivirales utilizados en las terapias CAR-T existentes. Además, la naturaleza transitoria de la expresión del mRNA permitiría ajustar los niveles de CAR-T mediante la dosificación, lo que podría reducir la toxicidad en comparación con las terapias aprobadas.
Finalmente, la generación de CAR-T in vivo puede evitar la necesidad de linfodepleción, que tiene muchos efectos secundarios indeseables. Si se realiza, la generación de CAR-T in vivo revolucionaría el campo.
Los avances recientes en la focalización de células T de LNP han sentado las bases para CAR-T in vivo. Parayath et al. demostraron que la administración sistémica de nanopartículas poliméricas decoradas con anticuerpos CD8 dio como resultado la expresión de CAR en el 10 % de las células T CD8+ en un modelo de leucemia murina. Este nivel de expresión de CAR logró una eficacia terapéutica comparable con las células T editadas ex vivo. Aunque este estudio demostró el potencial terapéutico de CAR-T in vivo, aún quedan desafíos clínicos.
Quizás el desafío más importante es aumentar la especificidad de LNP. Publicaciones recientes han demostrado un posible direccionamiento de células T a través de la conjugación de ligandos de receptores de superficie de células T (p. ej., anticuerpos contra CD3/4/5/8) en mRNA-LNP.
Tanto la adsorción covalente como la electrostática de anticuerpos dirigidos se han utilizado con éxito, de forma preclínica. Las estrategias para mejorar la eficacia de la conjugación y controlar la orientación del ligando, así como una ingeniería más precisa del ligando de direccionamiento, pueden mejorar la potencia de LNP. Los enfoques biológicos, incluidas las reacciones mediadas por enzimas específicas del sitio y la inserción posterior de ligandos en LNP, son áreas activas de investigación.
Es importante destacar que los ligandos dirigidos permiten tanto la localización de células T como la internalización de LNP a través de la endocitosis mediada por receptores, lo que mejora la transfección en células T difíciles de transfectar. Sin embargo, hasta la fecha, los estudios preclínicos con LNP dirigidos a anticuerpos también han mostrado una entrega fuera del objetivo a hepatocitos y macrófagos debido a la opsonización por proteínas séricas, que compiten con ligandos conjugados con nanopartículas.
Mejorar la especificidad de las células T y la eficiencia de la transfección requerirá ingeniería innovadora. Los LNP aprobados tienen una vida media modesta. La administración de células T mediada por ligandos puede requerir propiedades «sigilosas» mejoradas para resistir la administración a tejidos fuera del objetivo. Sin embargo, mientras que el aumento del contenido de PEG-lípidos puede alargar la vida media de circulación de LNP, también puede conducir a una reducción del escape endosomal y la expresión de mRNA. Equilibrar estos factores requerirá nuevos enfoques para el diseño de LNP.
La duración de la expresión de CAR también puede afectar la potencia clínica de las terapias CAR-T de mRNA in vivo. Si bien la naturaleza transitoria del mRNA proporciona un perfil de seguridad beneficioso, también provoca la pérdida de la presentación de CAR en una semana. Esta pérdida de la expresión de CAR puede conducir a una recaída al suspender el tratamiento.
Por lo tanto, las nanopartículas de mRNA de CAR pueden requerir una administración repetida. Sin embargo, como en las vacunas contra el cáncer, los efectos secundarios asociados con los RNA-LNP limitan la redosificación. Por lo tanto, sería beneficioso aumentar la duración de la expresión de CAR.
Un enfoque para aumentar la duración de la expresión es el uso de mRNA circular. Sin extremos, es resistente a la degradación y desprotección por exonucleasas, lo que puede resultar en una expresión extendida en comparación con el mRNA lineal.
Alternativamente, el propio LNP se puede sintonizar. Moderna informó recientemente un LNP con un aumento de casi 6 veces en la duración de la expresión en comparación con los LNP existentes. Somos optimistas de que los avances tanto en el diseño como en la entrega de RNA mejorarán la potencia y la duración terapéutica de las células transfectadas, lo que permitirá la terapia CAR-T in vivo.
Extensión de la terapia CAR in vivo más allá de las células T
Los principios de diseño de especificidad, durabilidad y tolerabilidad pueden aplicarse a la entrega de RNA diana a otras células inmunitarias para diversos fines terapéuticos.
Por ejemplo, dirigir el mRNA de CAR a los macrófagos podría facilitar el desarrollo de terapias CAR para tumores sólidos, un área que CAR-T existente que no puede abordar. A diferencia de las células T, los macrófagos abundan en muchos tumores sólidos y comprenden hasta el 50% del infiltrado de células inmunitarias.
Como fagocitos, la entrega de CAR LNP por macrófagos puede ser mucho más fácil en relación con las células T. Carisma Therapeutics demostró la capacidad de los macrófagos CAR, dirigidos contra HER2, para fagocitar células cancerosas SKOV3 xenoinjertadas, presentar antígenos y remodelar el microambiente tumoral.
Desde entonces, Carisma y Moderna se han asociado para utilizar mRNA-LNP para apuntar a monocitos/macrófagos in vivo para la expresión de CAR.
Desafíos con la terapia intravenosa de RNA-LNP en dosis altas
Las terapias intravenosas de RNA-LNP clínicamente aprobadas generalmente requieren premedicación con inmunosupresores. Por ejemplo, de acuerdo con la etiqueta del medicamento de la FDA para Onpattro, un siRNA-LNP intravenoso, se observan RRP en hasta el 20 % de los pacientes y requieren pretratamiento 6 h antes de la infusión con una combinación de esteroides (dexametasona), antihistamínicos (difenhidramina, ranitidina) y antipiréticos (acetaminofén).
La necesidad de inmunosupresión antes de las dosis más altas utilizadas en la infusión sistémica, en comparación con la administración local, de RNA-LNP es un desafío subestimado, ya que las inmunoterapias requieren alguna función inmunológica. Por lo tanto, los pacientes que experimentan RRI sustanciales a los RNA-LNP intravenosos pueden no recibir estas terapias.
Los estudios preclínicos de CAR in vivo normalmente requieren dosis sistémicas altas. Parayath et al., por ejemplo, administraron 50 μg de mRNA/semana por vía intravenosa, equivalente a una dosis humana de ~0,16 mg/kg/semana.
Comparativamente, las vacunas intramusculares contra el cáncer han mostrado resultados clínicos prometedores en dosis del orden de 0,001 mg/kg, aunque Moderna ha administrado vacunas contra el cáncer en dosis de hasta 1 mg por vía intramuscular en ensayos de fase 1, y BioNTech ha explorado la administración de vacunas por vía intravenosa.
Por lo tanto, las formulaciones novedosas y las modificaciones de RNA para reducir aún más la reactogenicidad de RNA-LNP tienen una importancia considerable para el éxito terapéutico.
El desarrollo de RNA-LNP menos reactogénicos requerirá una mejor comprensión. Se puede revelar una mejor comprensión de los factores biológicos que median las respuestas adversas al evaluar a los pacientes que fueron particularmente sensibles a las vacunas contra el COVID-19.
Con potencialmente millones de puntos de datos derivados de humanos, esto puede ofrecer información sobre las características comunes de la sensibilidad mRNA-LNP.
Tenemos la esperanza de que el desarrollo continuo de formulaciones de lípidos y LNP mejore tanto la potencia como la reactogenicidad para producir terapias de mRNA con mayores ventanas terapéuticas. Kranz et al. demostraron que al alterar la carga de las nanopartículas, las células dendríticas se dirigieron, se indujo inmunidad dependiente de interferón tipo I y se observaron respuestas de células T específicas de antígeno en pacientes con melanoma .
Existe un vasto espacio químico inexplorado disponible para la estructura de LNP, así como para otros tipos de nanoformulaciones de RNA, y con un mayor enfoque en la reactogenicidad, debería ser posible identificar diseños mejorados de RNA-LNP.
Conclusión
El tremendo éxito de la inmunoterapia ha demostrado que el sistema inmunitario sigue siendo una de nuestras herramientas más poderosas contra el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a los medicamentos existentes, lo que enfatiza la necesidad de avances.
La mejora de las respuestas inmunitarias contra el cáncer requerirá el esfuerzo concertado de investigadores y médicos para avanzar en nuestra comprensión de la inmunología tumoral, las nuevas modalidades terapéuticas y los métodos de administración.
Las terapias de RNA tienen una capacidad inherente para dirigirse a genes específicos, inducir la activación inmunitaria y se administran fácilmente in vivo a través de nanopartículas dirigidas.
Si bien quedan desafíos para el desarrollo de sistemas de administración de RNA seguros y efectivos, creemos que las nanotecnologías de RNA serán, en última instancia, componentes importantes de las inmunoterapias de próxima generación.
Figura 1Las nanopartículas lipídicas de RNA (LNP) son herramientas modulares que se pueden diseñar para ajustar con precisión las respuestas inmunitarias
Table 1mRNA cancer vaccine Clinical Trails initiated since 1/2021
