Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Las respuestas inmunes humanas evolucionaron a través de un proceso exquisitamente regulado que integra receptores activadores e inhibidores en la superficie de las células del sistema inmunológico.
Los mejores ejemplos de familias de receptores inmunitarios activadores e inhibidores son los receptores que contienen motivos de activación basados en inmunorreceptores-tirosina (ITAM) y los receptores que contienen motivos inmunorreceptores-inhibidores basados en tirosina (ITIM).
Interacciones complejas y entradas de señales totalmente integradas de ITAM- o los receptores que contienen ITIM regulan la calidad y magnitud de las respuestas inmunitarias y son ampliamente objetivos de terapias basadas en el sistema inmunitario.
El bloqueo de los receptores inhibidores que contienen ITIM, como la muerte programada 1 (PD1) y el gene de activación de linfocitos 3 (LAG3), para amplificar las señales de activación y promover la inmunidad antitumoral, ha sido clínicamente beneficioso, pero dicha activación suele ir acompañada de una hiperactividad de la respuesta inmune y autoinmunidad, un efecto secundario común del bloqueo de puntos de control.
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En el contexto de la supresión inmune, el bloqueo de los receptores activadores sigue siendo un desafío debido a la redundancia entre esta clase de receptores inmunes. La aplicación exitosa del agonismo del receptor inhibidor sigue siendo limitada para la regulación inmune.
SIRPα es un receptor inmunoinhibidor expresado principalmente por el linaje mieloide de células inmunes, incluidos neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas (DC). CD47 (también conocida como proteína asociada a integrina, IPA) es el único ligando endógeno conocido para SIRPα, y la interacción SIRPα-CD47 conduce al reclutamiento de proteínas tirosina fosfatasas (SHP1 y SHP2) que contrarrestan las señales de activación mediante la desfosforilación de sus sustratos en proximidad. , transduciendo así señales inhibidoras que restringen la función de las células inmunitarias.
El bloqueo temporal de CD47 y/o SIRPα conduce a la activación de DC mediada por integrinas, fagocitosis de macrófagos y un aumento de las migraciones de células inmunitarias.
Además, los anticuerpos anti-CD47 y anti-SIRPα están bajo investigación clínica como inmunoterapia contra el cáncer para tipos de tumores sanguíneos y sólidos. A pesar del éxito de los bloqueos de CD47 y SIRPα en la inmunidad contra el cáncer, aún no se ha logrado el agonismo de SIRPα para controlar la inflamación.Xie y colaboradores (Cell Reposts Medice VOLUME 4, ISSUE 8, 101130, AUGUST 15, 2023), muestran que SIRPα estaba elevado en tejidos humanos inflamados y que el agonismo mediado por anticuerpos inhibía la infiltración de tejido de neutrófilos y monocitos.
En modelos animales preclínicos de artritis y colitis, el agonista anti-SIRPα mejoró las enfermedades mediante la reducción de la infiltración dañina de neutrófilos y monocitos en el tejido.
A pesar de la aplicación exitosa de anticuerpos bloqueantes anti-CD47 y anti-SIRPα en la inmunoterapia contra el cáncer, no se ha intentado el agonismo del SIRPα inhibidor para frenar la activación inmune excesiva en el contexto de la inflamación autoinmune. Xie y colaboradores presentan una prueba de concepto para que un anticuerpo anti-SIRPα agonista inhiba la activación inmune innata y la intervención terapéutica en condiciones experimentales de artritis y colitis autoinmune.
Los investigadores encontraron niveles elevados de neutrófilos y monocitos SIRPα+ en tejidos inflamados de pacientes con AR y EII. El anticuerpo agonista anti-SIRPα atenuó la inflamación mediante la inhibición de la infiltración perjudicial de neutrófilos y monocitos en el tejido. En modelos animales preclínicos de artritis y colitis autoinmunes, el anticuerpo agonista anti-SIRPα fue muy eficaz para amortiguar la inflamación y mejorar drásticamente la patología del tejido.
Nuestro estudio proporciona un enfoque terapéutico para agonizar los receptores inmunes inhibidores y frenar la inflamación excesiva y la autoinmunidad.
SIRPα es un modulador importante que regula la activación inmune innata. SIRPα tiene un dominio intracelular largo que contiene cuatro residuos de tirosina para formar dos motivos ITIM, que están altamente conservados evolutivamente en ratones, ratas y humanos.
La unión de SIRPα con su ligando extracelular CD47 da como resultado la fosforilación de ITIM y los ITIM fosforilados sirven como sitios de reclutamiento para la fosfatasa SHP1 y SHP2.
Esto conduce a una inhibición de los eventos de señalización celular, lo que afecta negativamente a la fagocitosis, la producción de TNFα, la adhesión dependiente de integrinas y la transmigración in vitro.
La interacción de SIRPα con CD47 conduce a una activación desregulada de Rho, un reordenamiento del esqueleto celular y una inhibición de la migración celular.
De acuerdo con informes anteriores sobre la inhibición de la migración por SIRPα y SHP1, se encontró que el anticuerpo agonístico anti-SIRPα fue muy eficaz para reducir la infiltración de neutrófilos y monocitos en el lavado peritoneal, las articulaciones artríticas y los tejidos inflamados del colon.
Los neutrófilos de los ratones tratados con anti-SIRPα agonístico mostraron una capacidad reducida para la quimiotaxis. Además, la reducción de neutrófilos y monocitos en los tejidos de las articulaciones se asoció con un aumento de estas células en el bazo, lo que indica que la inhibición de la infiltración tisular probablemente ocurre en el paso de la migración transendotelial.
De hecho, la diferencia en la infiltración celular disminuyó después del bloqueo de LFA-1/MAC-1 y la adhesión dependiente de integrina. El agonismo de SIRPα sirve como un enfoque eficaz para inhibir el daño tisular mediado por neutrófilos y monocitos.
La ubicación de SIRPα se informó como uno de los determinantes clave de la actividad del receptor. Sin CD47, SIRPα queda relegado a la zona rica en fosfatasa fuera de la sinapsis inmune. Esta localización previene la activación de SIRPα y excluye su interacción con los receptores activadores.
Durante la interacción con CD47, SIRPα se recluta en la sinapsis inmune de la Src-quinasa, donde se activa y suprime la fagocitación, el reordenamiento del esqueleto celular y la secreción de citoquinas. Dicha segregación espacial de receptores inhibidores y activadores es similar entre SIRPα para células mieloides y CD45 fosfatasa para receptores de linfocitos T.
Por lo tanto, la regulación del receptor inhibidor SIRPα requiere el reclutamiento temporal en la sinapsis inmunológica para permitir la activación de la inactivación del receptor.
Corroborando el papel crítico de la localización espacial de SIRPα para la transducción de señalización inhibidora, encontramos que se requería el entrecruzamiento de SIRPα con el receptor activador para la inhibición in vitro de la secreción de citoquinas inducida por el receptor Fc de macrófagos (Figura 1). La eficacia in vivo del agonista anti-SIRPα requería una función efectora de Fc y observaron una eficacia y actividad reducidas del anticuerpo anti-SIRPα en formato Fc sin efector.
No se observó ninguna evidencia de ADCC para nuestro anti-SIRPα agonístico y, en cambio, planteamos la hipótesis de que la unión del receptor Fc in vivo puede facilitar la agrupación trans o cis-SIRPα para llevar SIRPα a la sinapsis inmune durante el proceso de adhesión y migración de neutrófilos/monocitos.
Este requisito para la unión del receptor Fc y/o la activación del entrecruzamiento del receptor también se observa con otros anticuerpos agonistas inhibidores, incluidos los anticuerpos agonistas PD-1, BTLA y CD200R1. Aún no se sabe qué receptores Fc (p. ej., FCGRIIA, FCGRIIB, FCGRIIIA) y qué células entrecruzan el receptor SIRPα para permitir el agonismo inhibidor del receptor in vivo. Podría estar implicado más de un tipo de receptores Fc.
Los datos de Xie y colaboradores sugieren que un andamio proteico multiespecífico con mayor magnitud de agrupación de receptores inhibidores y entrecruzamiento entre los receptores inhibidores y activadores puede ofrecer una transducción de señales inhibidoras más fuertes y una supresión de la cascada inmune.
A pesar del avance en terapias efectivas contra las citocinas inflamatorias (p. ej., TNFα, IL-23), la señalización de citocinas (p. ej., JAK1, TYK2) y el tráfico inmunológico adaptativo dependiente de integrinas (p. ej., integrina α4 y α4β7), sigue existiendo un gran número de pacientes con enfermedades inflamatorias que son refractarios al tratamiento actual, lo que representa una tremenda necesidad médica insatisfecha.
Existen opciones terapéuticas limitadas para atacar las infiltraciones de células inmunes innatas. Los datos de Xie y colegas sugieren que el agonismo de los receptores inhibidores de las células mieloides por parte del anti-SIRPα puede representar un enfoque para limitar la infiltración inmune innata patógena y la inflamación crónica del tejido.
