Se sabe desde hace más de 100 años que los cánceres humanos presentan aneuploidía generalizada (cambios en el número de copias de los cromosomas). Por ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres exhiben ganancias del brazo q del cromosoma 1. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de la aneuploidía en todos los tipos de cáncer, su papel en la tumorigénesis sigue estando mal definido. Nuestra capacidad para descubrir la función de estas alteraciones del número de copias a gran escala se ha visto obstaculizada por nuestra incapacidad para manipular experimentalmente la dosis de cromosomas en las células cancerosas. No obstante, como la aneuploidía es común en todas las neoplasias malignas, pero rara en el tejido normal, los fármacos que exhiben toxicidad selectiva hacia las células aneuploides podrían ser agentes anticancerígenos útiles.
Investigaciones previas han llevado al descubrimiento de un fenómeno llamado «adicción a los oncogenes». Un cáncer adicto a los oncogénes depende de la expresión de un oncogéne individual para un crecimiento maligno continuo, y la pérdida o inhibición de ese oncogéne es suficiente para inducir la regresión del cáncer.
Como las aneuploidías específicas, como la ganancia del cromosoma 1q, son eventos frecuentes en diversos tipos de cáncer, Girlish y colegas se plantearon la hipótesis de que ciertas aneuploidías podrían representar en sí mismas adicciones al cáncer similares a los oncogenes. Para probar esta hipótesis, Girlish y colaboradores ( SCIENCE. 2023. Vol 381, Issue 6660.DOI: 10.1126/science.adg4521) desarrollaron ReDACT (Restauración de la disomía en células aneuploides utilizando CRISPR Targeting), un conjunto de herramientas de ingeniería cromosómica que permiten eliminar cromosomas aneuploides individuales de los genomas del cáncer. Usando ReDACT, los investigadores crearon y luego caracterizaron un panel de células isogénicas (mismo genoma) que tienen o carecen de aneuploidías cancerosas comunes.
Girlish y colegas descubrieron que la eliminación de la trisomía del cromosoma 1q de las líneas celulares cancerosas que albergan esta alteración, abolió casi por completo el crecimiento independiente de las células malignas y la formación de tumores en xenoinjertos. De manera similar, la eliminación de la trisomía 1q de una línea celular no maligna, bloqueó la transformación mediada por el oncogene RAS. El crecimiento prolongado in vitro o in vivo después de la eliminación de la aneuploidía en líneas celulares cancerosas condujo a la evolución del cariotipo, y las células disómicas(dos copias) 1q finalmente fueron superadas por las células que habían recuperado la trisomía(tres copias) 1q. Por el contrario, la eliminación de otros cromosomas trisómicos de las células cancerosas tuvo efectos variables sobre el crecimiento maligno, lo que demuestra que diferentes aneuploidías tienen distintas consecuencias fenotípicas para el desarrollo del cáncer.
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Un análisis de los datos de secuenciación clínica demostró que las ganancias del cromosoma 1q(se vuelven trisomías) surgen temprano durante la tumorigénesis y son mutuamente excluyentes con las mutaciones en el gene supresor de tumores TP53, lo que sugiere que las trisomías 1q podrían representar un mecanismo independiente de la mutación para bloquear la acción del gene supresor TP53. De acuerdo con esto, los investigadores demostraron que la eliminación de las trisomías del cromosoma 1q mediada por ReDACT aumentó la expresión de los genes diana de TP53 en líneas celulares con TP53 normal. Rastrearon esta supresión de la función de TP53 hasta la triplicación de MDM4, un gene inhibidor de TP53 codificado en el cromosoma 1q, y descubrieron que la eliminación de una sola copia de MDM4 perjudicaba el crecimiento de las células trisómicas 1q, mientras que la sobreexpresión moderada de MDM4 rescataba el crecimiento de células disómicas 1q.
Finalmente, los investigadores demostraron que las ganancias del cromosoma 1q dan como resultado la sobreexpresión del gene UCK2, un nucleótido quinasa codificada en el cromosoma 1q, que también es necesaria para la citotoxicidad de ciertos análogos de nucleótidos anticancerígenos( quimioterapia). Luego, determinaron que varias líneas celulares trisómicas 1q diferentes mostraban una mayor sensibilidad a estos compuestos anticancerígenos debido a la regulación positiva del gene UCK2, lo que revela que la aneuploidía 1q también puede representar una vulnerabilidad al cáncer tratable.
Ciertas aneuploidías que se encuentran comúnmente en los genomas tumorales desempeñan un papel central en el desarrollo del cáncer y la eliminación de estas aneuploidías compromete el potencial de crecimiento maligno. Al mismo tiempo, la aneuploidía provoca vulnerabilidades terapéuticas colaterales que pueden abordarse para eliminar selectivamente las células con desequilibrios en las dosis cromosómicas. El desarrollo de metodologías flexibles de ingeniería cromosómica como ReDACT permitirá experimentos adicionales para desentrañar aún más las consecuencias de la aneuploidía en el desarrollo y la enfermedad del cáncer.
Ronald Palacios Castrillo