Abstracto
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Investigar el desarrollo humano es un desafío científico sustancial debido a las limitaciones técnicas y éticas de trabajar con muestras embrionarias. Ante estas dificultades, las células madre han proporcionado una alternativa para modelar experimentalmente etapas inaccesibles del desarrollo humano in vitro. Pedroza y colegas (.Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages. Nature 622, 574–583 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06354-4) mostraron que se puede activar las células madre pluripotentes humanas para que se autoorganicen en estructuras tridimensionales que recapitulan algunos eventos espaciotemporales clave del desarrollo embrionario humano temprano posterior a la implantación. Este sistema captura de manera reproducible la diferenciación espontánea y el codesarrollo de linajes embrionarios similares a epiblastos y extraembrionarios de hipoblastos, establece centros de señalización clave con moduladores secretados y sufre eventos similares a rupturas de simetría. La transcriptómica unicelular confirma la diferenciación en diversos estados celulares del embrión humano perigastruante sin establecer tipos de células placentarias, incluidas firmas de epiblasto postimplantación, ectodermo amniótico, raya primitiva, mesodermo, endodermo extraembrionario temprano, así como yema inicial. inducción del saco. En conjunto, este sistema captura características clave del desarrollo embrionario humano que abarca desde la etapa Carnegie16 , ofreciendo una plataforma experimental reproducible, manejable y escalable para comprender los mecanismos celulares y moleculares básicos que subyacen al desarrollo humano, incluidas nuevas oportunidades para analizar patologías congénitas con alto rendimiento.
Todo el cuerpo humano emerge de un grupo de células embrionarias pluripotentes que se forman en la primera semana de vida, y su desarrollo adecuado depende del apoyo de los tejidos extraembrionarios periféricos para transportar nutrientes y suministrar morfógenos asociados a patrones. La accesibilidad limitada y las restricciones éticas han impedido sustancialmente nuestra capacidad para investigar el desarrollo humano, creando brechas entre lo que se puede aprender de organismos modelo con diferencias específicas de cada especie en el momento del desarrollo, la diferenciación y la geometría espacial. Recientemente, modelos de células madre in vitro de embriogénesis humana cada vez más sofisticados han brindado oportunidades más manejables para comprender los complejos procesos biológicos que gobiernan la viabilidad fetal y la salud a largo plazo. Aunque existen modelos valiosos para el desarrollo humano postimplantación, la mayoría todavía carece de linajes extraembrionarios y tipos de células a pesar de su papel integral en el establecimiento del plan del cuerpo humano in vivo. Pedroza y colaboradores (. Nature 622, 574–583 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06354-4) presentaron un nuevo sistema integrador que captura las interacciones tisulares esenciales entre el epiblasto embrionario temprano y los linajes de hipoblasto extraembrionario de una población inicialmente pluripotente y abarca períodos críticos del desarrollo humano temprano postimplantación. Este sistema facilita la autoorganización eficiente en estructuras 3D complejas que proceden a través del patrón inicial de linajes amnióticos y primitivos. Esta estrategia sirve como un método experimental sólido para investigar múltiples características críticas y específicas del desarrollo humano en escalas espaciales y temporales, incluida la interacción de tipos de células diversas y diferenciadoras para respaldar patrones sincronizados del desarrollo de embriones humanos posteriores a la implantación.
Aquí presentamos un nuevo enfoque in vitro que se autoensambla de manera eficiente para recapitular las características clave de la perigastrulación humana, incluida la especificación inicial de los linajes de epiblastos e hipoblastos y el patrón de epiblastos posterior . Los hEE logran estas transiciones en ausencia de tipos de células trofoectodérmicas, y representan una oportunidad ética para modelar la compleja interacción entre el endodermo extraembrionario y los linajes embrionarios mientras coordinan el desarrollo humano temprano. Los datos demuestran que para capturar la dinámica de diferenciación de múltiples linajes en hEE, la población inicial de células hPS debe estar en el estado de pluripotencia intermedio (formativo a preparado). Como se ha demostrado previamente que las células madre pluripotentes ingenuas producen progenitores de endodermo en etapa de blastocisto, la limitación de estas células para pasar directamente a estados similares a hEE probablemente refleja desafíos para recapitular los requisitos de señalización dinámica in vitro, similar a observaciones previas. La forma y función de los estados endodérmicos extraembrionarios pueden cambiar a medida que las células transitan por distintas etapas de pluripotencia, con posibles ondas de diferenciación secuencial.
Históricamente, los cuerpos embrioides preparados derivados de células hPS permiten la diferenciación de germen primitivo y de linaje extraembrionario limitado, pero el ensamblaje agregado y la diferenciación posterior son generalmente caóticos y desorganizados, tienen poca relación con el del embrión humano in vivo y ocurren en ausencia de una forma o patrón similar a un embrión . Por el contrario, los hEE ofrecen generación de modelos 3D organizados espacial y temporalmente, lo que permite a los investigadores capturar múltiples transiciones de estado celular complejas e interdependientes en un contexto humano específico. En los hEE, el amnios de estado tardío ISL1+ inducido por las BMP producidas por hipoblastos y/o por células madre de trofoblasto humano aporta información sustancial sobre cómo se puede formar el eje proximodistal in vivo. Sin embargo, el protocolo actual de cultivo en suspensión conduce a una proporción considerablemente mayor de células similares a hipoblastos (que se expanden para rodear el compartimento interno similar a epiblasto), lo que puede desencadenar una señalización acelerada y una representación desequilibrada del linaje hacia el amnios en estado tardío inducido por BMP y ledges de los primeros tipos de células amnióticas. Los investigadores encontraron una superposición transcripcional entre nuestras células similares a hipoblastos derivadas in vitro y firmas comparables recuperadas de embriones de primates humanos y no humanos, pero características epigenéticas que no se desvían considerablemente de las propias células hEPS. La aparente incapacidad de las células hEPS para capturar los eventos epigenéticos dinámicos que ocurren simultáneamente durante la implantación puede reflejar una característica adicional para una optimización futura, al igual que los esfuerzos para examinar cómo estos hallazgos actuales se relacionan con la notable interconvertibilidad entre el endodermo embrionario definitivo y el visceral extraembrionario, linajes de endodermo (VE) que se han identificado en ratones.
El sistema hEE permite la disección cuidadosa y dinámica de tipos de células embrionarias tempranas a medida que dan forma al concepto humano temprano. Definen la presencia de organizadores embrionarios, desde el hipoblasto inicial hasta el amnios en estado tardío, y señalan interacciones clave entre estos tipos de células mientras orquestan aspectos complejos de ruptura de simetría y morfogénesis. Los resultados también son consistentes con observaciones anteriores realizadas en embriones de primates no humanos y cultivos de células madre humanas, pero permiten la exploración de mecanismos humanos específicos a través de una reconstrucción tridimensional del desarrollo embrionario humano temprano. En conjunto, esta nueva plataforma muestra nuevas oportunidades para abordar etapas inexploradas del desarrollo humano de una manera que considere múltiples parámetros esenciales, desde la expresión genética hasta los patrones espaciales. La capacidad de reconstituir estos procesos in vitro puede ofrecer nuevos caminos para la investigación biomédica que ayuden a superar la escasa disponibilidad de muestras y las limitaciones éticas en la investigación con embriones humanos.
Ronald Palacios Castrillo