Ronald Palacios Castrillo
El mantenimiento del peso corporal se regula a través de una compleja red de señalización neuronal, hormonas e interacciones intestino-cerebro que permiten la adaptación a la ingesta de alimentos y al gasto energético.
Definir la naturaleza de los neurocircuitos subyacentes y cómo se logra la regulación por retroalimentación es importante para comprender el desarrollo de la obesidad y las patologías que la acompañan, como la diabetes mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.
En esta revisión, Brüning y Fenselau (Science.Vol. 381, Número 6665DOI: 10.1126/ciencia.abl7398 ) analizan nuestra creciente comprensión de las vías neuronales que sustentan la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo sistémico y analizan cómo este conocimiento proporciona nuevos objetivos terapéuticos para tratar la obesidad
Existe una población cada vez mayor de personas con sobrepeso y obesidad que exhiben predisposición a una gran cantidad de trastornos asociados a la obesidad, como diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer y trastornos neurodegenerativos.
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Debido a que tanto la homeostasis energética como el metabolismo periférico se coordinan a través del cerebro, es urgente definir los mecanismos neurobiológicos básicos de la regulación metabólica y definir cómo las alteraciones en estas vías promueven el desarrollo de la obesidad y la aparición de trastornos metabólicos asociados a la obesidad para diseñar intervenciones terapéuticas para estos enfermedades prevalentes.
El núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo integra múltiples aportes hormonales y neuronales, que señalan la disponibilidad de nutrientes del organismo.
El núcleo de este sistema de control hipotalámico comprende dos poblaciones neuronales, que ejercen funciones casi opuestas en la regulación de la conducta alimentaria, el gasto energético y el metabolismo del combustible. Las neuronas del péptido relacionado con agutí (AgRP) se activan en condiciones de déficit de energía, son inhibidas por las señales de comunicación de combustible, leptina e insulina, y promueven la búsqueda de alimento y el consumo de alimentos.
Las neuronas proopiomelanocortina (POMC) se activan en estados de equilibrio energético positivo y los cambios hormonales asociados, reducen la ingesta de alimentos y aumentan el gasto energético. Una intensa investigación realizada durante los últimos 20 años ha revelado que las alteraciones en este circuito están causalmente relacionadas con el desarrollo de obesidad en modelos de ratón y humanos.
Los desarrollos recientes de métodos de secuenciación de ARN unicelular y uninuclear de alto rendimiento han permitido la definición de subpoblaciones celulares con una resolución molecular sin precedentes. La aplicación de estas tecnologías ha llevado recientemente a la identificación de numerosas poblaciones adicionales de células neuronales y no neuronales reguladoras del metabolismo y la ingesta de alimentos en el hipotálamo.
Paralelamente, los enfoques de sistemas moleculares funcionales han permitido delinear no sólo el papel funcional de estos tipos de células recientemente identificados en el control del metabolismo sino también la definición de la organización de la red neuronal, así como la evaluación de su actividad en animales que se comportan libremente.
Estos experimentos revelaron que las neuronas reguladoras del metabolismo se modulan en diferentes escalas de tiempo, incluida la percepción sensorial de señales alimentarias, señales postingestivas que se originan en el tracto gastrointestinal y mediadores hormonales a más largo plazo. La integración de estas señales sirve para afinar la adaptación metabólica y los comportamientos asociados de forma alostática.
Estos estudios han avanzado en gran medida nuestro conocimiento de los principios fundamentales del control del metabolismo dependiente del sistema nervioso central. También permitieron definir nuevas estrategias para combatir las enfermedades metabólicas.
Una mayor ampliación de estos desarrollos permitirá una visión más holística de los tipos de células reguladoras del metabolismo y los neurocircuitos conservados no solo en modelos de roedores sino también en humanos. Este nuevo conocimiento ayudará a definir cómo se relaciona su desregulación con el desarrollo de alteraciones metabólicas.
Además, estos estudios ayudarán a aclarar el modo de acción de nuevas y prometedoras terapias contra la obesidad. Estos incluyen agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), así como poliagonistas recientemente desarrollados para diferentes receptores de péptidos derivados del intestino, para los cuales los estudios clínicos han proporcionado evidencia de una eficacia prometedora en la reducción del peso corporal y la mejora metabólica.
Además, un conocimiento más profundo de la firma molecular de los tipos de células reguladoras del metabolismo y de los mecanismos sinápticos subyacentes a su interacción en red tiene el potencial de fomentar el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas para las enfermedades metabólicas.
Integración hipotalámica de señales relacionadas con los alimentos en el control metabólico.
Los tipos de células neuronales clave que promueven el hambre y la saciedad en el hipotálamo integran señales relacionadas con los nutrientes en diferentes escalas de tiempo: (i) tras la percepción sensorial de los alimentos, (ii) señales postingestivas derivadas del intestino y (iii) señales hormonales que comunican.
El estado energético del organismo. Además de la alimentación, estos neurocircuitos también adaptan múltiples comportamientos y otros parámetros fisiológicos en los tejidos periféricos de acuerdo con el estado energético del organismo.