Resumen
La reciente pandemia de SARS-CoV-2 y las vacunas relacionadas han planteado varias cuestiones. Entre ellos, el potencial papel de las vacunas contra la infección viral (COVID-19) o anti-SARS-CoV-2 como factores causales de trastornos immunológicos del SNC, así como la seguridad y eficacia de las vacunas basadas en plataformas de RNA en pacientes afectados por dichas enfermedades y sobre el sistema inmunológico. El objetivo del trabajo de Tavazzi,et.al., es comprender mejor la relación entre la infección/vacunas por SARS-CoV-2 y las enfermedades inmunológicas del SNC describiendo 12 casos de aparición o reactivación de esclerosis múltiple/mielitis después de la exposición a la infección/vacunas por SARS-CoV-2 y revisando todos los informes de casos publicados o series de casos en las que el inicio o la reactivación de la EM se asoció temporalmente con COVID-19 (8 informes de casos, 3 series de casos) o vacunas anti-SARS-CoV-2 (13 informes de casos, 6 series de casos).Este trabajo de Tavazzi,et.al., se publicó recientemente en Virus 2023, 15(7), 1569; https://doi.org/10.3390/v15071569.
Todos los casos comparten una asociación temporal entre la exposición viral/a la vacuna y la aparición de los síntomas. Este hallazgo, junto con los mecanismos directos o de base inmune descritos tanto durante la COVID-19 como durante la EM, afirma que la infección/vacunas por SARS-CoV-2 desempeñan un papel en el desenmascaramiento de los trastornos inmunológicos del SNC. Las presentaciones clínicas más comunes involucran el nervio óptico, el tronco del encéfalo y la médula espinal. El tropismo preferencial del virus junto con la presencia de algunos factores genéticos/inmunitarios relacionados con el huésped podrían predisponer a la afectación de distritos específicos del SNC.
La llegada de la pandemia SARS-CoV-2 ha planteado múltiples cuestiones, y entre ellas, algunas relevantes sobre la relación entre el virus y las enfermedades disinmunes. En particular, considerando la profunda alteración del sistema inmunológico inducida por el virus así como su neurotropismo, confirmado por la presencia de síntomas neurológicos en la fase aguda y postaguda de la infección relacionada con el SARS-CoV-2 (COVID -19) , el centro de un animado debate ha sido la posible relación bidireccional entre el virus y los trastornos del sistema nervioso central (SNC) . Más específicamente, los investigadores han estado investigando si el SARS-CoV-2 es capaz de causar o contribuir a la aparición de trastornos inmunológicos del sistema nervioso central (SNC), así como si las personas que ya padecen dichas enfermedades y que probablemente estén tomando medicamentos inmunoactivos. Los tratamientos estuvieron expuestos a un mayor riesgo de infección grave .
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
La posible asociación entre infecciones virales y la aparición de autoinmunidad en diferentes órganos es bien conocida y ha sido ampliamente estudiada . En particular, con respecto a la esclerosis múltiple (EM), estudios recientes informaron una estrecha relación entre la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) y la prevalencia de la EM, tanto en estudios experimentales como poblacionales . Este hallazgo reforzó la hipótesis del papel de un agente viral como desencadenante de un proceso autoinmune autosostenible que eventualmente conduce a un trastorno inflamatorio desmielinizante del SNC. La llegada de la COVID-19 y la aparición de trastornos inflamatorios desmielinizantes temporalmente después de la infección aguda han confirmado aún más el papel potencial de los virus como desencadenantes de la neuroinflamación .
La posterior llegada de las vacunas basadas en modRNA contra el SARS-CoV-2 tuvo una consecuencia: planteó varias preocupaciones de seguridad: ¿Podría la vacuna desencadenar una respuesta autoinmune? ¿Podría empeorar el curso de la enfermedad de condiciones autoinmunes preexistentes? Otra cuestión relevante se refería a la capacidad de las personas ya tratadas con fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores de desarrollar una respuesta inmune eficaz capaz de contrarrestar la infección viral. La investigación sobre estos aspectos ha contribuido a esclarecer varios aspectos, como la ruta de entrada del SARS-CoV-2 al SNC, los potenciales mecanismos implicados en la respuesta autoinmune relacionada con el SARS-CoV-2, así como los componentes del sistema inmunológico activados por diferentes modalidades de vacuna .
Con respecto a la EM, los datos de la literatura reportaron concordantemente una tasa de incidencia y mortalidad relacionada con COVID-19 similar en personas con EM (pwMS) con respecto a la población general , identificándose mayor edad, mayor discapacidad, presencia de comorbilidades y terapias anti-CD20 como factores de riesgo para una infección más grave y un mayor riesgo de hospitalización . De manera análoga, las respuestas humorales y celulares a las vacunas se han investigado en personas con EM con hallazgos alentadores de protección vacunal eficaz, con la excepción de personas con EM que reciben terapias anti-CD20, que son terapias dirigidas específicamente a los linfocitos B . Como era de esperar, estos pacientes tienen una producción de anticuerpos notablemente reducida, pero la vacunación produce una respuesta inmunológica mediada por células T preservada .
A pesar del considerable esfuerzo invertido durante la reciente pandemia, varias cuestiones siguen al menos parcialmente sin resolver, especialmente en relación con el posible papel patogénico del SARS-CoV-2 en la aparición o el empeoramiento de la EM, junto con las preocupaciones de seguridad con respecto a las modRNA vacunas en las personas con EM . Estos aspectos son de gran importancia ya que las dudas sobre las vacunas siguen siendo un desafío, incluso hoy en día .
Una serie de casos de sujetos que presentaron una primera manifestación clínica compatible con EM o una recaída de EM/mielitis después de la infección por SARS-CoV-2 o la exposición a la vacuna modRNA (Virus 2023, 15(7), 1569; https://doi.org/10.3390/v15071569). El objetivo de describir estos casos clínicos es arrojar más luz sobre los posibles mecanismos patogénicos de los trastornos desmielinizantes del SNC asociados con el SARS-CoV-2 y las vacunas basadas en modRNA.
Inicio de la EM después de la exposición al SARS-CoV-2
Caso 1: Un hombre de 38 años, previamente sano y no vacunado, presentó diplopía, 14 días después de la infección por COVID-19, diagnosticada mediante un hisopo nasofaríngeo para un ensayo de reacción PCR
para detectar SARS-CoV-2. La resonancia magnética cerebral realizada tres semanas después reveló múltiples lesiones hiperintensas en T2 e hipointensas en T1, localizadas principalmente en la región supratentorial, que mostraban una distribución periventricular predominante, y al menos una lesión infratentorial concomitante en la porción posterior de la protuberancia (Figura 1). La resonancia magnética de columna fue normal. El examen del LCR reveló 15 células (linfocitos) y la presencia de bandas oligoclonales; una evaluación viral extensa fue negativa. Los anticuerpos séricos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. El paciente fue tratado con i.v. esteroides en dosis altas (6-metilprednisolona (MP) 1 gr/día durante 3 días) con una recuperación gradual y completa (Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) 1.0 para reflejos enérgicos). El paciente fue diagnosticado con EM y comenzó a recibir dimetilfumarato. En el último examen de seguimiento, a los 20 meses del inicio, el paciente se encontraba completamente asintomático, con completa estabilidad de la resonancia magnética cerebral y del examen neurológico.
Caso 2: Hombre de 30 años, previamente sano y no vacunado, ingresó en nuestro Instituto por cuadro agudo de visión borrosa en ojo derecho con dolor retroorbitario 1 semana después de COVID-19 sintomático (fiebre, anosmia y ageusia), diagnosticado mediante un hisopo nasofaríngeo para un ensayo de PCR para SARS-CoV-2. Los potenciales evocados visuales confirmaron el diagnóstico de neuritis óptica en el ojo derecho; El examen neurológico al ingreso fue por lo demás normal. La resonancia magnética cerebral reveló solo una lesión hiperintensa en T2 ubicada en el hemisferio cerebeloso derecho y una leve hiperintensidad en T2 del nervio óptico derecho. La resonancia magnética de la columna mostró una única lesión a nivel de C2-C3, con inflamación de la médula espinal pero sin realce de contraste (CE) (Figura 2A-C). La punción lumbar mostró un patrón en espejo y los anticuerpos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. El tratamiento incluyó i.v. Esteroides en dosis altas (6-MP 1 gr/día durante 3 días), con recuperación completa. Le diagnosticaron EM y comenzó a tomar dimetilfumarato, sin evidencia de actividad de la enfermedad 23 meses después del inicio de la terapia.
Caso 3: Mujer de 39 años no vacunada afectada por tiroiditis de Hashimoto presentó agudeza visual reducida, discromatopsia y dolor al movimiento ocular en el ojo izquierdo dos semanas después de un COVID-19 levemente sintomático, diagnosticado mediante hisopo nasofaríngeo con PCR para SARS-CoV. -2 . La evaluación oftalmológica reveló papiledema del ojo izquierdo y escotoma central. Los potenciales evocados visuales confirmaron la sospecha clínica de neuritis óptica. La evaluación neurológica sólo mostró reflejos enérgicos. La resonancia magnética cerebral mostró lesiones de sustancia blanca, localizadas en sustancia blanca subcortical, periventricular y en región infratentorial, con hinchazón e hiperintensidad en T2 del nervio óptico izquierdo, sin CE (Figura 3). El análisis del LCR detectó bandas oligoclonales, mientras que los autoanticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG fueron negativos. Se iniciaron esteroides en dosis altas (6-MP 1 gr/día durante 3 días) con recuperación completa. Al paciente se le diagnosticó EM remitente-recurrente y se le inscribió en un ensayo clínico doble ciego de fase III, asignado aleatoriamente a tratamiento con fenebrutinib o teriflunomida.
Caso 4: Mujer de 29 años con diagnóstico previo de artritis reumatoide tratada con metotrexato en dosis bajas, presentó hipoestesia sensitiva y entumecimiento en ambos pies de rápido ascenso a ambas extremidades y región perineal que se presentó un mes después de un cuadro de COVID levemente sintomático, diagnosticada mediante un hisopo nasofaríngeo para un ensayo de PCR para SARS-CoV-2. Siete meses antes, el paciente había completado un ciclo completo de vacunación (vacuna modRNA de Pfizer, 3 dosis), sin ningún problema. Una resonancia magnética cerebral mostró solo unas pocas lesiones pequeñas hiperintensas en T2 ubicadas principalmente en la sustancia blanca subcortical, mientras que una resonancia magnética de la columna reveló una lesión CE hiperintensa en T2 a nivel de T6. Se detectaron bandas oligoclonales en el LCR; Los anticuerpos séricos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. Se iniciaron esteroides en dosis altas (6-MP 1 gr/día durante 5 días) con recuperación completa. El paciente fue diagnosticado de EM y la estrategia terapéutica acordada con los reumatólogos fue retirar metotrexato e iniciar cladribina. Desde entonces el paciente se encuentra completamente asintomático.
Caso 5: Un hombre de 43 años con una historia de EM de 28 años caracterizada por estabilidad clínica y de resonancia magnética y un bajo nivel de discapacidad (EDSS 2.0) a pesar de rechazar persistentemente tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) se sometió a un ciclo completo de vacunas de modRNA de Pfizer. Un mes después de la tercera dosis, desarrolló una infección asintomática por SARS-CoV-2, diagnosticada mediante un hisopo nasofaríngeo para un ensayo de PCR para SARS-CoV-2. Tres semanas después, desarrolló una marcada pérdida de equilibrio y fatiga, lo que le provocó frecuentes caídas. Una vez negativo a la prueba PCR, se le realizó tratamiento i.v. esteroides en dosis altas (6-MP 1 gr/día durante 5 días) seguido de rehabilitación neuromotora, con recuperación sólo parcial (EDSS 4,5) y estabilidad clínica desde entonces. No se realizó resonancia magnética. El paciente se encuentra clínicamente estable desde entonces.
Inicio de la EM después de la exposición a la vacuna
Caso 6: Un hombre de 58 años previamente sano desarrolló ataxia de la marcha, con inestabilidad moderada del tronco y tres episodios de incontinencia intestinal, dos semanas después de la segunda dosis de la vacuna modRNA de Pfizer . Dos meses después, se le realizó una resonancia magnética cerebral que mostró múltiples lesiones de sustancia blanca supra e infratentorial (Figura 4A). Una evaluación neurológica realizada un mes después reveló la presencia de signos piramidales, ataxia de extremidades y marcha, con leve disminución del tacto en ambos pies. La resonancia magnética de la columna documentó numerosas lesiones de la sustancia blanca sin realce de contraste (Figura 4B); El análisis del LCR detectó bandas oligoclonales. El cribado de autoinmunidad y los anticuerpos séricos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. El paciente fue tratado con i.v. esteroides (6-MP 1 gr/día durante 5 días) con ligera mejoría en la ataxia de la marcha. Le diagnosticaron EM y se inició teriflunomida.
Caso 7: Este caso clínico ha sido objeto de una publicación previa a la que nos referimos para más detalles [38]. Brevemente, 4 días después de la vacuna AZD1222, una mujer de 44 años previamente sana desarrolló síntomas sensoriales que comenzaron en los pies y ascendieron rápidamente hasta afectar la zona lumbar, la región perineal y ambas extremidades inferiores. La mielitis transversa aguda se diagnosticó basándose en los síntomas clínicos y dos lesiones hiperintensas en T2 de un solo metámero en D7-D8 y D10-D11, con realce parcheado de contraste en las primeras y, concomitantemente, sin lesiones cerebrales en la resonancia magnética. El paciente fue tratado con i.v. esteroides en dosis altas (6-MP × 5 días) seguidos de una reducción gradual oral con una recuperación completa gradual de todos los síntomas. En una resonancia magnética de cerebro y columna de seguimiento, un año después, se encontraron cinco nuevas lesiones a nivel de la columna, junto con una lesión supratentorial. Los análisis repetidos del LCR revelaron la presencia de bandas oligoclonales. Los anticuerpos séricos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. Luego, al paciente se le diagnosticó EM y se inició natalizumab. Desde entonces se encuentra completamente estable desde el punto de vista clínico y radiológico.
Recaídas de la EM después de la exposición a la vacuna basadas en modRNA
Caso 8: Mujer de 30 años, con antecedentes de neuritis óptica completamente recuperada de 4 años antes y resonancia magnética cerebral que muestra algunas lesiones hiperintensas en T2 que afectan la sustancia blanca periventricular y el cuerpo calloso. Había estado completamente estable desde entonces y recibió dos dosis de la vacuna modRNA de Pfizer en febrero de 2021. Dos semanas después, desarrolló parestesias en las extremidades inferiores, que se extendieron rápidamente al tronco y las extremidades superiores. La resonancia magnética cerebral mostró tres nuevas lesiones periventriculares que no realzaban (Figura 5A), y la resonancia magnética de columna mostró una lesión cervical con CE y dos lesiones dorsales sin realce de contraste (Figura 5B). El análisis del LCR reveló la presencia de bandas oligoclonales, mientras que los anticuerpos anti-MOG y anti-AQP4 fueron negativos. Fue tratada con i.v. esteroides en dosis altas (6-MP × 5 días), con recuperación gradual. Posteriormente se diagnosticó al paciente de EM y se inició dimetilfumarato, con estabilidad clínica y radiológica en el tiempo.
Caso 9: Hombre de 36 años, diagnosticado de EM remitente-recidivante en 2012, tratado con natalizumab desde febrero de 2016, presentó oscilopsia y pérdida visual en ojo derecho tres días después de la primera dosis de la vacuna modRNA de Pfizer; se recuperó completamente después de la administración i.v. esteroides (6-MP 1 gr/día durante 3 días). Seis semanas después, le administraron la segunda dosis de la misma vacuna, a lo que siguió, una semana después, la aparición de entumecimiento bilateral de los pies junto con el signo de Lhermitte. La resonancia magnética de cerebro y columna reveló múltiples lesiones localizadas principalmente en la región periventricular y una única lesión en la médula espinal cervical a nivel de C2, así como una ligera hiperintensidad en T2 sin realce de contraste del nervio óptico izquierdo. Múltiples lesiones en el cerebro y la lesión cervical mostraron realce después de la inyección de gadolinio (Figura 6A, B). El paciente fue tratado con i.v. esteroides (6-MP 1 gr/día durante 5 días) con recuperación parcial del cuadro clínico. Luego de 5 meses de estabilidad clínica, el paciente presentó alteraciones sensitivas de miembros superiores e inferiores derechos, asociadas a déficit motor del miembro superior derecho. Le recetaron un ciclo de administración i.v. esteroides (6-MP 1 gr/día durante 6 días) y se cambió a alemtuzumab, con completa estabilidad clínica y RM desde entonces.
Desde el inicio de la pandemia de SARS-CoV-2, la EM figura entre las entidades nosológicas que requieren una observación cuidadosa. Se han llevado a cabo varios estudios para intentar verificar si la incidencia de la EM y la tasa de recaída en las personas con EM estaban influenciadas por la infección viral de rápida propagación. Los datos a este respecto son contradictorios: algunos estudios encuentran un mayor riesgo de lesiones que realzan el contraste, recaídas y acumulación de discapacidad, así como una asociación entre la gravedad de la COVID-19 y el empeoramiento de la EM , mientras que algunos estudios no informan ningún impacto de la infección en el curso de la enfermedad de EM . Se han publicado hallazgos contradictorios análogos con respecto a la relación entre las vacunas y el riesgo de reactivación de la EM .
Aunque es imposible atribuir un papel causal definido en la aparición de la EM al SARS-CoV-2 y las vacunas relacionadas, se han notificado varios casos tanto después de la COVID-19 (8 informes de casos, 3 series de casos) como después de la lucha contra la enfermedad. -Exposición a las vacunas SARS-CoV-2 (13 informes de casos, 6 series de casos, ) . Los casos de aparición o recaída de EM después de una infección viral se presentaron con síntomas clínicos sugestivos de trastornos desmielinizantes después de unos días a 6 semanas de la exposición viral, excepto en un caso en el que la infección viral precedió a la aparición de la enfermedad en 6 meses .
Los primeros síntomas clínicos sugestivos de EM estuvieron relacionados con las regiones infratentoriales (cuatro casos con diplopía, un caso con parálisis facial y un caso con nistagmo y ataxia), el nervio óptico (dos casos) o la médula espinal (dos casos de alteración sensitiva bilateral). síntomas). En la serie de casos publicada por Ávila et al. , el 20% de las personas con EM presentó síntomas relacionados con el deterioro del tronco encefálico, el 40% con neuritis óptica y el 40% restante con síntomas atribuibles a la médula espinal. Con respecto a los dos casos publicados de reactivación de EM después de la exposición viral, uno presentó síntomas motores unilaterales y otro síntomas sensoriales bilaterales atribuibles a una lesión documentada dentro de la médula espinal.
Figura 1. Lesiones hiperintensas en T2 localizadas infratentorialmente en la porción dorsal de la protuberancia, ver flechas (A) y en la región supratentorial con distribución periventricular (B-D).
Figura 2. Lesión hiperintensa en T2 a nivel de C2-C3, que afecta la porción central de la médula espinal (A). Pequeña lesión única en el paravermis del cerebelo izquierdo (B) e hiperintensidad T2 leve del nervio óptico derecho (C).
Figura 3. Lesiones de sustancia blanca en regiones supratentorial e infratentorial, con inflamación concomitante e hiperintensidad en T2 del nervio óptico izquierdo.
Figura 4. (A,B) Múltiples lesiones que no realzan tanto en el cerebro como en la médula espinal.
Figura 5. (A) Tres nuevas lesiones que no realzan en la sustancia blanca periventricular. (B) Resonancia magnética de la columna que muestra una lesión activa en la médula espinal cervical y dos lesiones dorsales que no realzan.
Figura 6. Múltiples lesiones de sustancia blanca en el cerebro, con realce con gadolinio de una lesión en la región periventricular; ligera hiperintensidad en T2 sin realce del nervio óptico izquierdo.