La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes en el gen CFTR. CFTR codifica un canal iónico, CFTR, que participa en la regulación del equilibrio agua-electrolitos en la superficie de muchos sistemas de órganos, incluidas las vías respiratorias superiores e inferiores, el intestino, el páncreas, el árbol biliar, el cuello uterino, los conductos deferentes y las glándulas sudoríparas(1,2). La incidencia de fibrosis quística es aproximadamente de 1 en 3500 a 1 en 5000 nacidos vivos en el norte de Europa, Australia y América del Norte, con una variación regional sustancial. Aproximadamente 35.000 personas en los Estados Unidos tienen fibrosis quística.3.
La atención a los pacientes con fibrosis quística ha experimentado cambios transformadores durante la última década y sirve como ejemplo de cómo la comprensión de las consecuencias funcionales de una enfermedad genética puede conducir a mejores resultados en las personas afectadas. Se han logrado avances sustanciales mediante la implementación de terapias que abordan manifestaciones posteriores clave de la enfermedad, como la acumulación de moco en las vías respiratorias y las infecciones persistentes de las vías respiratorias. Además, la introducción de fármacos de molécula pequeña que abordan los defectos moleculares subyacentes (moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)) ha dado lugar a mejoras sin precedentes en la salud de muchas personas con fibrosis quística. Aquí resumimos los avances recientes, destacamos cómo pueden afectar la atención clínica en el futuro y describimos las necesidades no cubiertas en la atención de personas con fibrosis quística.
Genética
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La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes en el gen CFTR.El número de variantes de CFTR que se han descrito al momento de escribir este artículo ha aumentado a más de 2000; un esfuerzo continuo apoyado por la Cystic Fibrosis Foundation ha llevado a la anotación de más de 700 variantes que causan enfermedades.4. Comprender las consecuencias funcionales de las variantes genéticas a nivel de proteínas es crucial no sólo para aclarar una posible asociación con las manifestaciones de la enfermedad, sino también para definir si una variante determinada podría responder a terapias modificadoras de la enfermedad. La eliminación de tres pares de bases en CFTR que conduce a la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 (F508del) de la proteína es la variante que causa fibrosis quística más común. Aproximadamente el 85% de todos los alelos relacionados con la fibrosis quística en los Estados Unidos son F508del.5. Las frecuencias de variantes menos comunes relacionadas con la fibrosis quística pueden variar en las regiones geográficas según la etnia original y la mezcla étnica de la población. Las personas no blancas están sobre representadas en la población de personas con variantes raras de CFTR. La mayor frecuencia de variantes raras afecta el diagnóstico y la disponibilidad de opciones de tratamiento actuales con medicamentos modificadores de la enfermedad para personas no blancas, aunque F508del también es la variante identificada más comúnmente en pacientes negros e hispanos con fibrosis quística en los Estados Unidos.6.
Proteína CFTR
Las variantes que causan la fibrosis quística tienen diferentes implicaciones con respecto a la producción, el procesamiento, la expresión y la función de CFTR. Pueden dar como resultado codones de terminación prematura con formación de CFTR reducida o ausente (variante de clase I); degradación prematura debido al mal plegamiento de proteínas (clase II); anomalías de la activación del canal (clase III), conductancia (clase IV) o ambas; anomalías reducidas de transcripción, promotor o empalme (clase V); o recambio acelerado desde la superficie celular (clase VI). Aunque esta clasificación ha resultado útil, una variante determinada puede provocar más de un defecto molecular. Por ejemplo, aunque F508del produce principalmente un plegamiento defectuoso de proteínas (clase II), también tiene una conductancia del canal reducida (clase IV) y un aumento del recambio de la superficie celular (clase VI); todas estas características pueden ser objetivos potenciales de fármacos. La terapia actual con modulador de CFTR es principalmente, pero no exclusivamente, eficaz en la clase III (el potenciador ivacaftor) y en la variante de clase II F508del (una combinación de correctores con ivacaftor, como elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor)(7,8).
Fisiopatología y manifestaciones orgánicas de la fibrosis quística
CFTR participa en la regulación del transporte de iones transepiteliales y la homeostasis agua-electrolitos en muchos sistemas de órganos. En las glándulas sudoríparas, la actividad normal del CFTR da como resultado la absorción de iones cloruro a partir de la transpiración principalmente isotónica; La disfunción de CFTR en personas con fibrosis quística provoca una absorción deficiente de cloruro en los conductos de las glándulas sudoríparas y, en consecuencia, concentraciones elevadas de cloruro en el sudor(1,2). La ausencia o disfunción de CFTR en el epitelio de las vías respiratorias conduce a una disminución de la secreción de cloruro y bicarbonato en la membrana apical, la incapacidad de canales de cloruro alternativos como TMEM16A (también llamado anoctamina 1 y ANO1) para compensar, y la absorción persistente de sodio a través de la pérdida de la inhibición mediada por CFTR del canal de sodio epitelial, lo que causa la absorción del líquido de la superficie de las vías respiratorias(9). Las consecuencias de este líquido el desequilibrio en los pulmones es secreciones espesas y transporte mucociliar reducido, lo que resulta en retención de moco y obstrucción de las vías respiratorias. El taponamiento mucoso por sí solo puede causar una respuesta inflamatoria en las vías respiratorias incluso en ausencia de patógenos(10,11). La retención de moco también favorece las infecciones bacterianas recurrentes y persistentes con un aumento consecutivo de la producción de moco y la inflamación, un ciclo que conduce al desarrollo de daño pulmonar estructural (bronquiectasias)(1,2).
Los estudios en cerdos con fibrosis quística han demostrado la importancia de la secreción de bicarbonato para la liberación y el despliegue de mucinas de las glándulas submucosas, y la ausencia de CFTR da como resultado bandas mucosas adheridas a la luz glandular(12,13). La deficiencia de bicarbonato también afecta la destrucción bacteriana y junto con la alteración del aclaramiento mucociliar, favorece la infección bacteriana de las vías respiratorias inferiores. La enfermedad pulmonar crónica con disminución progresiva de la función pulmonar y, en última instancia, insuficiencia respiratoria sigue siendo la principal causa de muerte, pero la fibrosis quística es una enfermedad multiorgánica .
En la fibrosis quística clásica, las secreciones espesas provocan autodigestión pancreática y sustitución grasa del órgano. La insuficiencia pancreática afecta aproximadamente al 80% de las personas con fibrosis quística; puede causar gases e hinchazón abdominal, esteatorrea y pérdida de peso; y generalmente se define por un contenido reducido de elastasa-1 fecal en las heces. En algunas personas con fibrosis quística (generalmente aquellas que portan las llamadas variantes más leves (clases IV a VI), la insuficiencia pancreática puede desarrollarse más adelante en la vida o nunca. La función pancreática puede no ser normal en estas personas, y las personas con fibrosis quística con insuficiencia pancreática tienen un mayor riesgo de pancreatitis aguda que las personas con fibrosis quística con insuficiencia pancreática(23).
La diabetes relacionada con la fibrosis quística aumenta su prevalencia con la edad y afecta aproximadamente a una cuarta parte de las personas con fibrosis quística mayores de 30 años. Las pautas actuales recomiendan la detección anual de diabetes relacionada con la fibrosis quística con pruebas de tolerancia a la glucosa oral(24).
La enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística varía desde esteatosis asociada con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina hasta fibrosis biliar focal o colestasis grave y cirrosis hepática avanzada con hipertensión portal que justifica el trasplante de hígado. La enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística tiende a ser de naturaleza focal y actualmente no existe ningún biomarcador bien establecido para predecir el desarrollo de afectación hepática grave. Además, ninguna estrategia de tratamiento preventivo ha demostrado ser eficaz. La hipertensión portal no cirrótica sin disfunción hepática sintética, que es común en personas con fibrosis quística, puede no justificar un trasplante de hígado(25).
Diagnóstico
Detección de recién nacidos
El diagnóstico de fibrosis quística se basa en una o más manifestaciones orgánicas que son consistentes con la enfermedad y en evidencia objetiva de disfunción del CFTR (como una prueba de cloruro en el sudor positiva) o dos variantes del CFTR que causan la enfermedad. Aunque la presentación clásica asociada con retraso del crecimiento en la infancia conduce a una sospecha clínica temprana, el diagnóstico puede retrasarse en pacientes con insuficiencia pancreática y en aquellos que presentan enfermedad sintomática en un sólo órgano. El diagnóstico temprano puede garantizar el inicio oportuno del tratamiento. Éste ha sido el principal motivo de los programas de detección neonatal que ahora se han implementado en muchos países, incluidos todos los estados de Estados Unidos. La mayoría de los programas de detección utilizan niveles de tripsinógeno en sangre, que están elevados en bebés con fibrosis quística, como prueba inicial seguida de pruebas genéticas para detectar variantes comunes de CFTR en la misma gota de sangre para los casos con resultados positivos(26). Algunos programas, como los de California, ahora incluyen secuenciación extendida de genes en pacientes en quienes solo se detecta una variante de CFTR en la prueba inicial. Este enfoque aumenta la probabilidad de detectar variantes patogénicas en poblaciones no blancas y reduce el número de pacientes para quienes se justifica la prueba confirmatoria del sudor(27). Sin embargo, el cribado neonatal no siempre da como resultado un diagnóstico claro. Las pautas actuales sugieren realizar un seguimiento clínico de los bebés que tuvieron una prueba de detección positiva para fibrosis quística pero recibieron un diagnóstico no concluyente porque aproximadamente el 20% de estos bebés cumplirán posteriormente los criterios de diagnóstico de fibrosis quística(28).
Prueba de sudor
Se recomienda la prueba de cloruro en el sudor para confirmar el diagnóstico tanto en recién nacidos con pruebas de detección positivas como en personas con síntomas que sugieren fibrosis quística(29). Las concentraciones elevadas de iones cloruro en el sudor (≥60 mmol por litro) son características de la fibrosis quística, pero la expresión de CFTR y La función puede variar entre órganos, especialmente en variantes con funciones CFTR residuales, incluidas variantes de empalme no canónicas. Por lo tanto, un nivel de cloruro en el sudor por debajo del umbral diagnóstico no necesariamente descarta la fibrosis quística. La disfunción de CFTR es un espectro, y algunas personas tienen solo una afectación orgánica limitada (p. ej., hombres con ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes)(30). En casos de incertidumbre diagnóstica, las pruebas in vivo de la función de CFTR, como la diferencia de potencial nasal y la corriente intestinal, la prueba de cloro en el sudor puede ayudar en el diagnóstico(31), pero estas pruebas rara vez están justificadas y no están ampliamente disponibles, ni siquiera en centros especializados.
Epidemiología
Los mejores resultados en las últimas décadas han cambiado la prevalencia de la fibrosis quística y ahora hay una población creciente de adultos con la enfermedad. La fibrosis quística, que anteriormente se consideraba una enfermedad que afectaba a personas blancas, se ha diagnosticado en personas de muchos orígenes étnicos en todos los continentes(32). No se dispone de estimaciones fiables de la prevalencia para las principales zonas de Asia y África, ni para la mayoría de los países de ingresos bajos porque muchos casos pasan desapercibidos.
Tratamiento
Moduladores CFTR
El potenciador ivacaftor es eficaz en personas con fibrosis quística que portan variantes con expresión residual de CFTR en las que la conductancia del canal está reducida, como la variante G551D. Aunque se desconocen los mecanismos de acción exactos de los moduladores del CFTR, ivacaftor se une al CFTR y se cree que, por tanto, aumenta la probabilidad de abrir el canal. Ivacaftor ha producido mejoras sin precedentes en los resultados respiratorios, incluida la función pulmonar, el riesgo de exacerbación pulmonar y los síntomas respiratorios, así como el estado nutricional y otras manifestaciones de la fibrosis quística(17,33-35). Sin embargo, sólo aproximadamente el 5% de las personas con fibrosis quística porta variantes que causan enfermedades y que responden a la monoterapia con ivacaftor.
En pacientes con F508del, la variante más común, se justifica la terapia combinada con fármacos correctores que mejoran el defecto de plegamiento de proteínas y permiten el transporte del canal a la superficie celular e ivacaftor para mejorar la activación del canal para lograr un beneficio clínico. Los medicamentos correctores de primera generación lumacaftor y tezacaftor tuvieron beneficios modestos cuando se combinaron con ivacaftor, y estos beneficios se observaron sólo en personas con fibrosis quística homocigotas para F508del(36-39). En contraste, la terapia de triple combinación elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor beneficia a las personas con fibrosis quística que tienen uno o dos alelos F508del y produce mejoras en la función pulmonar que superan las observadas previamente con ivacaftor en variantes de activación(18,40-42).
Dadas las impresionantes respuestas observadas con ivacaftor y elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, ahora se los conoce comúnmente como terapia moduladora altamente efectiva, pero la conducción del cloruro CFTR, aunque mejora, no siempre se normaliza con estos medicamentos y potencialmente podrían estar disponibles terapias aún más efectivas en el futuro. Posteriormente se descubrió que variantes adicionales de CFTR responden a las pruebas in vitro de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor con el uso de un ensayo basado en cultivos celulares. Estos hallazgos han llevado a la expansión de la etiqueta en los Estados Unidos(43), aunque existen preocupaciones sobre la eficacia clínica de algunas de estas variantes(44). También se pueden realizar pruebas individuales para evaluar la respuesta a las terapias moduladoras del CFTR con tejidos derivados del paciente, y para este fin se han utilizado en personas con variantes raras tanto células epiteliales nasales obtenidas mediante cepillado como organoides intestinales generados a partir de muestras de biopsia rectal. La respuesta individual a una terapia moduladora altamente efectiva varía, y las pruebas in vitro con el uso de tejidos derivados del paciente o herramientas genéticas podrían usarse para predecir el beneficio clínico de los moduladores de CFTR actuales y futuros. Dados los altos costos del tratamiento con los moduladores actuales, esta estrategia de medicina personalizada probablemente será rentable(45).
El uso de una terapia moduladora altamente efectiva para tratar la fibrosis quística lo más temprano posible es atractivo(46). Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor ahora está disponible para niños de 2 años de edad y mayores(47), y hay estudios que involucran a niños de 12 meses a menos de 24 meses de edad. Se ha informado de función pancreática mantenida en bebés con fibrosis quística que estuvieron expuestos a elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor intrauterino(19). Estos hallazgos están respaldados por datos de un estudio con hurones con fibrosis quística que demostró que ciertas manifestaciones orgánicas pueden prevenirse o rescatarse con tratamientos prenatales ,inicio de terapia moduladora altamente efectiva(21).
Terapia para los síntomas
Los principales avances en la atención de pacientes con fibrosis quística se han asociado con el tratamiento de los síntomas, incluso antes de la introducción de los moduladores del CFTR. Además del tratamiento nutricional con una dieta rica en calorías y grasas y el reemplazo de enzimas pancreáticas en pacientes con insuficiencia pancreática, muchas de las terapias recomendadas anteriormente se centraban en el tratamiento y la prevención de las manifestaciones respiratorias. La enfermedad pulmonar relacionada con la fibrosis quística se manifiesta como retención crónica de moco, infección de las vías respiratorias, inflamación y eventos respiratorios agudos. El empeoramiento intermitente de síntomas como la tos productiva se define como exacerbación pulmonar. Las exacerbaciones pulmonares se asocian con pérdida de la función pulmonar y son un predictor independiente de muerte. Por lo tanto, prevenir y tratar estos eventos es uno de los principales objetivos terapéuticos(48). La obstrucción mucosa de las vías respiratorias pequeñas es la manifestación más temprana de la disfunción CFTR en los pulmones tanto en modelos animales de fibrosis quística como en bebés afectados(46). Por lo tanto, las terapias para mejorar el aclaramiento de la mucosidad son componentes importantes de la terapia de mantenimiento en pacientes con fibrosis quística.
Terapias mucoactivas
Las técnicas de limpieza de las vías respiratorias activas o pasivas se consideran parte del estándar de atención, aunque la evidencia de su eficacia no es sólida(49). Se ha demostrado que la inhalación del fármaco mucolítico dornasa alfa (DNasa humana recombinante) mejora la función pulmonar y reduce la frecuencia de exacerbaciones pulmonares(50). La dornasa alfa reduce la viscosidad de las secreciones de las vías respiratorias al descomponer las cadenas libres de DNA que se derivan principalmente de los neutrófilos que ingresan a las vías respiratorias como parte de la respuesta inflamatoria. La solución salina hipertónica inhalada nebulizada, que mejora la deshidratación de las secreciones de las vías respiratorias y el aclaramiento mucociliar, mejora la función pulmonar y reduce las exacerbaciones en niños y adultos. La solución salina hipertónica nebulizada también es beneficiosa para los lactantes y niños pequeños en quienes actualmente faltan datos sobre otras terapias para tratar los síntomas(51-53).
Infección pulmonar
Las infecciones agudas y crónicas de las vías respiratorias en personas con fibrosis quística son causadas por una gran variedad de patógenos, entre los cuales Staphylococcus aureus (S. aureus tanto sensible como resistente a la meticilina) y Pseudomonas aeruginosa son los más comunes. Otras bacterias gramnegativas incluyen el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y especies de achromobacter, que se han relacionado con peores resultados en personas que tienen infección crónica por estos organismos(58). En la fibrosis quística, como en otras enfermedades crónicas de las vías respiratorias, las micobacterias atípicas pueden causar daño pulmonar clínicamente significativo y son difíciles de tratar(59). Se realizan pruebas microbiológicas periódicas de las secreciones de las vías respiratorias para detectar nuevas infecciones y guiar las decisiones de tratamiento. Las infecciones tempranas con patógenos que incluyen P. aeruginosa, ya sean sintomáticas o no, tienen como objetivo la erradicación de estos patógenos de las vías respiratorias(60). Se ha demostrado que la terapia de mantenimiento con antibióticos inhalados es beneficiosa en la infección crónica por P. aeruginosa y se considera ser el estándar de atención(61).
Exacerbaciones pulmonares agudas
Las exacerbaciones pulmonares se tratan con terapias con antibióticos orales o intravenosos y con una limpieza intensificada de las vías respiratorias(48). Hongos como Aspergillus fumigatus se encuentran comúnmente en las secreciones de las vías respiratorias en personas con fibrosis quística. La infección crónica por A. fumigatus se asocia con una mayor frecuencia de exacerbaciones pulmonares relacionadas con la fibrosis quística, pero el tratamiento con agentes antifúngicos sigue siendo controvertido(62). A. fumigatus también puede causar aspergilosis broncopulmonar alérgica, que se manifiesta como una obstrucción de las vías respiratorias resistente al tratamiento y se trata con glucocorticoides sistémicos solos o en combinación con agentes antifúngicos(63). Se han utilizado agentes biológicos, incluido el anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab, en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica relacionada con la fibrosis quística, pero faltan datos sólidos de ensayos clínicos(64).
Trasplante de pulmón
El trasplante de pulmón bilateral es una opción quirúrgica para personas que tienen fibrosis quística y enfermedad pulmonar avanzada grave(65). Aunque es posible que el trasplante de pulmón no siempre resulte en un beneficio de supervivencia, se puede realizar para mejorar la calidad de vida. Aunque las personas con fibrosis quística y enfermedad pulmonar grave (volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] <40 % del valor previsto) fueron excluidas de la mayoría de los ensayos clínicos de moduladores de CFTR, la mayoría de los pacientes con fibrosis quística que estaban en la lista de espera para un trasplante de pulmón fueron eliminados de la lista cuando el tratamiento se inició clínicamente(66).
En los Estados Unidos, el número de trasplantes de pulmón en personas con fibrosis quística en 2021 había disminuido a aproximadamente el 20 % de los realizados en 2019(5).Aunque parte de esta disminución también puede haber estado relacionada con la reducción de las actividades de trasplante durante la enfermedad por coronavirus de 2019 (Covid-19) pandemia, los efectos esperados de una terapia moduladora altamente efectiva sobre la progresión de la enfermedad crónica y la supervivencia darían como resultado un aumento de la edad promedio de los pacientes en el momento del trasplante. La continuación de los moduladores de CFTR puede estar indicada para indicaciones no respiratorias en algunos receptores de trasplantes, aunque un estudio demostró que un tercio de las personas con fibrosis quística suspendieron el tratamiento después del trasplante de pulmón debido a efectos secundarios o falta de beneficios percibidos(67). La no elegibilidad para los moduladores de CFTR puede contribuir a la disparidad ética y racial existente en los resultados entre los pacientes; esta disparidad también se refleja en la infrautilización del trasplante de pulmón en poblaciones vulnerables(68).
Atención de la fibrosis quística en la era de la terapia moduladora del CFTR
Modelos de atención
La atención multidisciplinaria en centros especializados en fibrosis quística y las pautas de tratamiento estandarizadas basadas en evidencia de ensayos clínicos mejoraron los resultados para las personas con fibrosis quística en el pasado, pero ninguna de las terapias recomendadas para tratar los síntomas se ha estudiado en el contexto de los moduladores de CFTR. Por lo tanto, las preguntas importantes que se deben abordar en la era de la terapia moduladora altamente efectiva incluyen qué manifestaciones de la enfermedad son potencialmente reversibles y cuál será la necesidad de terapias adicionales para tratar los síntomas. La reducción de la carga del tratamiento ha sido identificada como una prioridad clave para las personas con fibrosis quística(69). Un ensayo reciente que involucró a adultos con fibrosis quística en condición clínicamente estable que habían recibido moduladores de CFTR y que tenían un FEV1 que era del 60% del valor previsto o mayor y los niños de 12 a 17 años de edad con un FEV1 que era al menos el 70% del valor previsto mostraron que suspender la dornasa alfa o la solución salina hipertónica no tuvo efectos perjudiciales sobre la función pulmonar a corto plazo(70). Sin embargo, a largo plazo Los efectos de las terapias discontinuadas o reducidas para tratar los síntomas no están claros actualmente. Las terapias para tratar los síntomas, incluidas las técnicas mecánicas de limpieza de las vías respiratorias, para personas con fibrosis quística tratadas con una terapia moduladora altamente eficaz pueden volverse más importantes para aquellos con enfermedad pulmonar avanzada, exacerbaciones agudas o ambas. De manera similar, no está claro con qué intensidad los médicos deben promover el logro de objetivos nutricionales previamente definidos en pacientes que ya están recibiendo o esperando una terapia moduladora altamente efectiva.
Atención de adultos con fibrosis quística
Hace sólo medio siglo, la mayoría de las personas con un diagnóstico de fibrosis quística no llegaban a la edad adulta, pero la edad media de supervivencia actualmente es superior a los 50 años en Canadá, Australia, Nueva Zelanda, los países europeos y los Estados Unidos, y puede aumentar aún más con el uso amplio de moduladores de CFTR(71,72). La terapia con moduladores de CFTR no sólo dará como resultado manifestaciones tardías de la enfermedad y niños más sanos con fibrosis quística, sino que también tendrá un efecto considerable en el cuidado de los adultos con fibrosis quística. Anticipamos un número cada vez mayor de adultos con enfermedad leve a moderada y una población con fibrosis quística envejecida en riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la edad y afecciones coexistentes(73).
Las clínicas para adultos con fibrosis quística se enfrentan a un número cada vez mayor de pacientes con complicaciones que antes no se encontraban en la atención de la fibrosis quística, como complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes, la obesidad y la hipertensión(74). El mayor nivel de estabilidad clínica también puede desafiar el concepto de visitas de seguimiento frecuentes. Por lo tanto, actualmente se están explorando diferentes modelos de atención, incluidas estrategias de seguimiento domiciliario, para satisfacer las necesidades de los pacientes y al mismo tiempo garantizar que los eventos que se sabe que desencadenan la progresión de la enfermedad se capturen y aborden adecuadamente.
Terapia moduladora altamente efectiva
Efectos sobre los pulmones
Aunque la terapia moduladora altamente efectiva reduce el riesgo de exacerbación pulmonar aguda, su papel en el tratamiento de la infección crónica establecida de las vías respiratorias con patógenos oportunistas aún no se ha definido(75). Un ensayo observacional de ivacaftor sugirió una mejoría inicial, pero hubo un fenómeno de rebote que involucra infección e inflamación después de 1 año de terapia(76). Un factor de complicación es que la terapia moduladora altamente efectiva a menudo resulta en la incapacidad del paciente para proporcionar una muestra de esputo expectorado, lo que afecta la capacidad del médico para realizar una vigilancia microbiológica de rutina. Un estudio reciente en el que participaron personas con fibrosis quística que habían recibido elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor mostró una reducción considerable en las densidades de los patógenos típicos de la fibrosis quística en el esputo después de 1 mes de tratamiento, pero la mayoría de los pacientes permanecieron infectados con los patógenos que estaban presentes antes del inicio del tratamiento. elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor(15). Por lo tanto, se puede suponer que habrá una necesidad continua de agentes antimicrobianos eficaces dirigidos a patógenos multirresistentes, al menos para la mayoría de los pacientes con enfermedad pulmonar relacionada con la fibrosis quística estructural establecida, y potencialmente también una necesidad de terapia antiinflamatoria.
La enfermedad pulmonar relacionada con la fibrosis quística se controla de forma rutinaria mediante pruebas de función pulmonar, pero la espirometría es insensible para detectar enfermedades tempranas o leves. Otras herramientas que se han desarrollado incluyen el índice de aclaramiento pulmonar derivado del lavado de múltiples respiraciones, una medida de la falta de homogeneidad de la ventilación. El índice de depuración pulmonar aumenta en personas con fibrosis quística, incluso en el contexto de un FEV1 normal, y se ha demostrado que disminuye con terapias como la terapia moduladora altamente eficaz, probablemente debido a la resolución de la obstrucción de moco periférico en las vías respiratorias, como se ha demostrado. mediante técnicas de imagen(77-80). Actualmente, la tomografía computarizada (TC) del tórax es el tipo de imagen más sensible para capturar la enfermedad pulmonar estructural, pero los métodos sin radiación serían más adecuados para un seguimiento frecuente. Se ha demostrado que las nuevas técnicas de resonancia magnética (MRI), incluida la MRI con tiempo de eco ultracorto y la MRI funcional, son sensibles para detectar cambios en los pulmones y otros órganos en personas con fibrosis quística. Estas técnicas se están evaluando actualmente en el contexto de una terapia moduladora altamente efectiva(81,82).
Efectos sobre el páncreas
Cuando se inicia tempranamente, la terapia con moduladores de CFTR tiene el potencial de prevenir o retrasar la aparición de insuficiencia pancreática. Aunque es poco probable que se produzca una recuperación funcional del páncreas en adultos, la función exocrina en lactantes y niños en edad preescolar tratados con ivacaftor puede mejorar, de modo que es posible que se pueda discontinuar la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, que generalmente se inicia tan pronto como se establece el diagnóstico. justificado(83). Los datos de registros de los Estados Unidos y el Reino Unido muestran que la incidencia de diabetes relacionada con la fibrosis quística disminuyó en los 4 a 5 años posteriores a la introducción de ivacaftor en el mercado(84). Terapia moduladora altamente eficaz, que incluye elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor , puede dar como resultado un mejor control glucémico, pero un estudio observacional reciente no mostró cambios asociados en la secreción de insulina de 12 a 18 meses después del inicio de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor(20).
Efectos sobre la nutrición
Las pautas nutricionales para pacientes con insuficiencia pancreática se han centrado en lograr objetivos de peso e índice de masa corporal (IMC), porque está bien documentada una relación positiva entre el IMC y la supervivencia(85). Las dietas recomendadas son ricas en grasas y calorías, así como en sal para compensar pérdidas en sudor. Sin embargo, el IMC no es una medida de la composición corporal y las recomendaciones actuales pueden conducir a un aumento desproporcionado en el porcentaje de grasa corporal a pesar de tener un peso o un IMC normales. Se ha demostrado que la denominada obesidad de peso normal tiene correlaciones inversas con la función pulmonar en personas con fibrosis quística(86,87). La terapia moduladora del CFTR se asocia con aumento de peso y puede provocar obesidad y complicaciones metabólicas relacionadas a largo plazo(88).
Monitoreo
La medición de los niveles de triglicéridos y colesterol en una población que envejece está justificada y puede ayudar a orientar las recomendaciones nutricionales.
Efectos sobre el hígado
Aunque no está claro si la terapia con moduladores de CFTR puede tener efectos beneficiosos en el curso de la enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística, puede causar una elevación aislada, a menudo transitoria, de los niveles de ALT, AST y bilirrubina y potencialmente causar daño hepático grave en pacientes con enfermedades preexistentes.
Enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística(16).
La monitorización de la afectación hepática en personas con fibrosis quística ha sido un desafío en el pasado, y se necesitan mejores herramientas de monitorización para comprender la relación riesgo-beneficio de la terapia con moduladores de CFTR en pacientes con fibrosis quística grave establecida.
Efectos sobre la fertilidad
Desde la introducción de los moduladores de CFTR, se ha informado de una mayor incidencia de embarazo entre mujeres con fibrosis quística, probablemente debido a cambios relacionados con los fármacos en las secreciones espesas del cuello uterino y las trompas de Falopio(22). Es poco probable que estos fármacos afecten la infertilidad masculina debido a la ausencia de los conductos deferentes.
Efectos sobre otros sistemas de órganos
No está claro si los moduladores de CFTR reducirán otras manifestaciones de la fibrosis quística, incluida la enfermedad ósea(89) y las complicaciones renales debido a ciclos frecuentes y prolongados de terapia con antibióticos. El uso de dosis altas de antibióticos aminoglucósidos nefrotóxicos y ototóxicos también puede provocar pérdida de audición.
Efectos sobre la salud mental
La salud mental ha sido un foco de atención en la atención de los pacientes con fibrosis quística porque la ansiedad y la depresión son comunes en las personas con esta enfermedad(90,91). Se recomiendan exámenes regulares de ansiedad y depresión, una estrecha vigilancia, intervenciones preventivas o de apoyo y farmacoterapia antidepresiva(92). Aunque ha surgido preocupación con respecto a los efectos potenciales de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor en la salud mental, los resultados de estudios recientes no sugirieron un empeoramiento de la depresión y la ansiedad después del inicio de elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor(93,94).
Preocupaciones de seguridad y efectos secundarios
Los moduladores CFTR tienen un perfil de seguridad general favorable. La frecuencia de los eventos adversos informados en los ensayos clínicos se muestra en (95). Los eventos adversos relacionados con las vías respiratorias parecen ocurrir más frecuentemente con lumacaftor-ivacaftor que con otros moduladores del CFTR. Los moduladores del CFTR son sustratos e inductores de la enzima citocromo P450 e interactúan con otros fármacos que se metabolizan en esta vía. Se recomienda ajustar la dosis, suspender el modulador del CFTR o ajustar la dosis completa a partir de una dosis inicial más baja de acuerdo con los protocolos publicados en pacientes con efectos secundarios clínicamente significativos e interacciones entre medicamentos(96).
Direcciones futuras
La farmacoterapia CFTR basada en moléculas pequeñas ha sido una gran historia de éxito, pero existe una necesidad insatisfecha de desarrollar también terapias para personas con fibrosis quística que no son elegibles para recibir estos medicamentos, que no responden a ellos o que no pueden recibirlos sin efectos adversos. Por ejemplo, actualmente no existe una terapia dirigida a CFTR para la fibrosis quística causada por variantes de codones de parada (clase I), pero los fármacos de lectura directa podrían superar las consecuencias de los codones de terminación prematura. La modulación de empalme para variantes de CFTR que afectan el empalme del RNA mensajero (mRNA) puede dirigirse directamente o con oligonucleótidos antisentido. La variante de empalme no canónica 3849+10 kb C→T da como resultado la inserción de una secuencia intrónica que incluye un codón de parada prematuro; Actualmente ,se está desarrollando clínicamente un oligonucleótido antisentido que puede aumentar el empalme no aberrante(97). También se están realizando grandes esfuerzos para desarrollar terapias como terapias basadas en ácidos nucleicos y moduladores de canales iónicos alternativos que podrían beneficiar potencialmente a todas las personas con fibrosis quística, independientemente del defecto CFTR. Las terapias de edición y reemplazo de genes pueden abordar la deficiencia de CFTR mediante su administración al pulmón a través del árbol traqueobronquial. La evidencia preliminar de estudios de un vector viral adenoasociado sugiere una mayor expresión de CFTR en las vías respiratorias inferiores con este enfoque que con enfoques anteriores en un estudio de fase temprana(98,99). Se ha aprendido mucho sobre la entrega de mRNA a las células diana durante la pandemia de Covid-19, y se han iniciado estudios clínicos con mRNA de CFTR inhalado(100). Aunque estas nuevas terapias podrían potencialmente garantizar que todas las personas con fibrosis quística puedan ser tratadas de manera efectiva, el acceso a una terapia moduladora altamente efectiva y a otros medicamentos costosos en desarrollo varía ampliamente, y se necesitan estrategias que se desarrollará para garantizar que se cierre la brecha actual en los resultados de los pacientes entre las regiones geográficas ricas y los países de ingresos bajos y medios.
Nota: Las referencias bibliográficas las encuentran en :DOI: 10.1056/NEJMra2216474.