Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La osteoartritis (OA) es la enfermedad articular más común. Actualmente no existen métodos eficaces que prevengan simultáneamente la degeneración articular y reduzcan el dolor.
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Aunque la evidencia limitada sugiere la existencia de canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) en los condrocitos, su expresión y función en los condrocitos y en la OA siguen siendo esencialmente desconocidas. Wenyu Fu,et,al., (Nature 625, 557–565 ,2024) identificaron Nav1.7 como un VGSC asociado a OA y demostraron que los condrocitos humanos con OA expresan canales Nav1.7 funcionales, con una densidad de 0,1 a 0,15 canales por µm2 y de 350 a 525 canales por célula.
La ablación genética en serie de Nav1.7 en múltiples modelos de ratón demuestra que Nav1.7 expresado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal está involucrado en el dolor, mientras que Nav1.7 en los condrocitos regula la progresión de la OA.
El bloqueo farmacológico de Nav1.7 con bloqueadores de canales pan-Nav selectivos o utilizados clínicamente mejora significativamente la progresión del daño estructural de las articulaciones y reduce el dolor por OA. Mecánicamente, los bloqueadores de Nav1.7 regulan la señalización de Ca2+ intracelular y el secretoma de los condrocitos, lo que a su vez afecta la biología de los condrocitos y la progresión de la OA.
La identificación de Nav1.7 como un nuevo canal asociado a la OA expresado en condrocitos descubre un objetivo dual para el desarrollo de un tratamiento de alivio del dolor y modificador de la OA.
La osteoartritis(OA) es un trastorno degenerativo e incapacitante que se caracteriza por una insuficiencia articular progresiva. Aunque actualmente no está claro si la causa principal de la OA es el daño del cartílago, la OA siempre implica la degradación del cartílago y la pérdida de la matriz extracelular única que normalmente garantiza la resistencia a la compresión esencial para la función articular.
Los condrocitos OA sufren cambios complejos, que incluyen alteraciones anabólicas y catabólicas. Los condrocitos son protagonistas centrales de esta cascada regulatoria, como objetivo de estímulos biomecánicos y bioquímicos externos, así como fuente de proteasas, citocinas y mediadores que regulan el deterioro del cartílago articular.
A pesar de la alta prevalencia y morbilidad de la OA, actualmente no se dispone de tratamientos modificadores de la enfermedad eficaces y los mecanismos moleculares implicados en la OA siguen siendo poco conocidos.
Además de una pérdida significativa de cartílago articular, el síntoma clínico dominante de la OA es el dolor. Las neuronas sensoriales periféricas especializadas abundan en los tejidos articulares, incluidos la membrana sinovial y el hueso subcondral, y contribuyen al dolor en la OA.
Estas neuronas expresan repertorios únicos de VGSC7. Hay nueve VGSC distintos (Nav1.1 – Nav1.9), codificados por los genes SCN1A – SCN11A8. Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 son de particular interés como objetivos para el tratamiento del dolor debido a su expresión preferencial en neuronas sensoriales periféricas dentro de los ganglios de la raíz dorsal (GRD), y su papel en la iniciación y propagación del potencial de acción dentro de las vías periféricas del dolor.
La modulación de Nav1.8 expresado en DRG puede atenuar el dolor de la OA. El papel fundamental de Nav1.7 en la señalización del dolor y la validación genética (dolor intenso con mutaciones de ganancia de función de Nav1.7 e insensibilidad al dolor con mutaciones de pérdida de función de Nav1.7) han respaldado aún más a Nav1. 7 como target terapéutico para el dolor. En particular, las mutaciones de ganancia de función de Nav1.7 aumentan la sensibilidad al dolor en algunos pacientes con OA.
El papel de Nav1.7 en el dolor inflamatorio está respaldado por observaciones en ratones knockout específicos de Nav1.7 global y DRG. El papel de Nav1.7 expresado en DRG en el dolor por OA fue respaldado por la reducción del dolor por OA después de la administración espinal de ProTx II, un antagonista selectivo de Nav1.7, en el modelo de OA inducido por yodoacetato monosódico (MIA).
Aunque la expresión de VGSC en células excitables es bien conocida, también se han observado en tipos de células que no se consideran eléctricamente excitables, incluidos astrocitos, microglía, macrófagos y células cancerosas.
El cartílago es avascular y aneural, pero la angiogénesis y el crecimiento de los nervios sensoriales en el cartílago de la OA pueden contribuir al dolor de la OA. Además, se ha informado de la presencia de VGSC sensibles a la tetrodotoxina (TTX) en condrocitos de conejo. Sin embargo, aunque existe evidencia de que la activación aberrante de las VGSC contribuye al dolor de la OA, la presencia y función de las VGSC en los condrocitos y su papel en la progresión y el dolor de la OA siguen siendo esencialmente desconocidas.
Para identificar genes nuevos expresados diferencialmente en la OA, Fu y colaboradores realizaron un análisis de secuenciación de RNA (RNA-seq) en cartílago normal y artrítico, e identificaron Nav1.7 como el único VGSC asociado a la OA con una regulación positiva significativa. Fu ,et,al., demuestran que, a diferencia del Nav1.7 expresado en DRG, que solo participa en la señalización del dolor de la OA, el Nav1.7 expresado en condrocitos regula la biología de los condrocitos y la progresión de la OA.
Los investigadores demostraron que el bloqueo de Nav1.7 protege las articulaciones del deterioro, y el bloqueo de Nav1.7 media sus efectos condroprotectores al menos en parte mediante la regulación de la señalización de Ca2+ intracelular y el secretoma de condrocitos.
Aunque clásicamente se considera el sustrato para el inicio y la propagación del potencial de acción, se han informado bajas densidades de VGSC en múltiples tipos de células que tradicionalmente se han considerado no excitables, incluidos macrófagos, microglia y astrocitos, donde pueden contribuir a la regulación de la actividad efectora de funciones como fagocitosis, motilidad, liberación de citocinas y respuesta a lesiones.
Los condrocitos expresan una variedad de tipos de canales iónicos que participan en diversos procesos fisiológicos, incluido el establecimiento del potencial de reposo, la mecanorespuesta, la regulación del volumen, la señalización del calcio, el desarrollo óseo, la regulación del pH intracelular, la biosíntesis y proliferación celular.
En particular, se sabe que la expresión de varios tipos de canales iónicos está alterada en los condrocitos OA, mientras que la desactivación específica del cartílago de los canales iónicos mecanosensoriales disminuye la OA relacionada con la edad.
Sugimoto et al. informaron una corriente TTX-S en condrocitos articulares de conejo; sin embargo, se desconocía su identidad molecular. Fu y colegas demostró que los condrocitos humanos OA expresan la corriente de sodio TTX-S que se produce principalmente por Nav1.7 funcional.
Observaron una densidad de corriente de sodio de 2,4 pA pF-1 (39,7 pS pF-1) en condrocitos humanos. Suponiendo una conductancia de un solo canal de 6,4 pS y una probabilidad de apertura de 0,4–0,6 a 0 mV, esto sugiere una densidad de canales de 0,1–0,15 canales por µm2 y 350–525 canales por celda.
En particular, las corrientes TTX-S en los condrocitos humanos OA comprenden el 62% de la corriente total de sodio en promedio, mientras que las corrientes ProTx II-S contribuyen con el 40%. Este resultado resalta la existencia de canales de sodio Nav1.7 en condrocitos humanos primarios de OA y apunta a la posibilidad de una presencia fraccionada de canales de sodio no Nav1.7 TTX-S en este tipo de células.
Se sabe que Nav1.7 regula la secreción de citoquinas en las células dendríticas. Fu y colaboradores ahora ha demostrado que los bloqueadores de Nav1.7 afectan los procesos anabólicos y catabólicos de los condrocitos mediante la regulación del secretoma de los condrocitos.
La combinación del fraccionamiento del medio condicionado y el posterior análisis proteómico condujo a la identificación de HSP70 y midkine como moléculas clave en el medio condicionado de células tratadas con inhibidores de Nav1.7 que participan en el control del metabolismo de los condrocitos.
El aumento de la liberación de HSP70 y midkine por el bloqueo de Nav1.7 en condrocitos que expresan Nav1.7 puede tener efectos tanto autocrinos como paracrinos y permitir que los condrocitos que expresan y no expresan Nav1.7 integren la señalización del entorno local para orquestar los procesos anabólicos y Procesos catabólicos que contribuyen a la OA. Fu y colegas ha demostrado que el aumento de las señales de Ca2+ intracelular es esencial para la secreción mejorada de HSP70 y midkine inducida por el bloqueo de Nav1.7 en los condrocitos.
Este efecto fue anulado por la inhibición farmacológica y la ablación genética de NCX1, destacando el papel crucial de NCX1 en la regulación de la señalización de Ca2+ intracelular y la posterior secreción de HSP70 y midkine en respuesta al bloqueo de Nav1.7.
Es de destacar que el bloqueo de Nav1.7 provoca una secuencia distinta de cambios en el nivel de calcio intracelular en los condrocitos: inicialmente reduce los niveles de Ca2+ estimulados por el ATP, que se contrarresta mediante la inhibición de NCX1; posteriormente, hay una elevación sostenida de los niveles de Ca2+, potencialmente orquestada por una serie de interacciones proteína-proteína y proteína-lípido.
Los resultados de Fu,et.al., sugieren que los bloqueadores de Nav1.7 son prometedores como agentes terapéuticos para proteger contra la pérdida de cartílago y atenuar el dolor en la OA. Demostraron en múltiples modelos animales que CBZ, un bloqueador de los canales de sodio actualmente en uso clínico, previene la pérdida de cartílago en modelos animales de OA, un efecto que va más allá del simple bloqueo de la percepción del dolor.
Estos resultados resaltan la posible aplicación clínica de un bloqueador de los canales de sodio actualmente disponible y aprobado por la FDA que podría reutilizarse para el tratamiento de la OA.
En conclusión, Fu y colegas identificaron a Nav1.7 como un canal iónico asociado a OA con funciones duales en el dolor y la homeostasis del cartílago, con Nav1.7 expresado en neuronas DRG involucrado en el dolor y Nav1.7 expresado en condrocitos que rige la biología de los condrocitos, la pérdida de cartílago y dolor resultante en la OA a través de un poderoso efecto sobre el secretoma de los condrocitos.
La identificación de Nav1.7 como un nuevo gen asociado a la OA expresado en condrocitos descubre un objetivo para el desarrollo de terapias que pueden proporcionar un tratamiento de alivio del dolor no adictivo y modificador de la OA.