Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La sepsis es una respuesta sistémica a la infección con consecuencias potencialmente mortales. Nuestra comprensión del impacto molecular y celular de la sepsis en los órganos sigue siendo rudimentaria.
Takahama y colaboradores ( Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01722-8 )caracterizaron la patogénesis de la sepsis midiendo los cambios dinámicos en la expresión genética en todos los órganos.
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Para identificar las moléculas que controlan los estados de los órganos en la sepsis, compararon los efectos de la sepsis en la expresión de genes de órganos con los de 6 individuales y 15 pares de citocinas recombinantes.
Sorprendentemente, encontraron que los efectos por pares del factor de necrosis tumoral más la interleucina (IL) -18, el interferón gamma o la IL-1β son suficientes para reflejar el impacto de la sepsis en los tejidos.
Mecánicamente, mapearon los efectos celulares de la sepsis y las citocinas calculando los cambios en la abundancia de 195 tipos de células en 9 órganos, que validaron mediante perfiles espaciales de todo el ratón. Su trabajo decodifica la cacofonía de citocinas en la sepsis en un mensaje de citocinas por pares que captura las respuestas de genes, células y tejidos del huésped a la sepsis.
Las moléculas, células y tejidos con funciones inmunes están omnipresentes en el cuerpo. Si bien la naturaleza orgánica del sistema inmunológico es vital para el huésped contra la infección, la desregulación sistémica de los procesos inmunológicos en respuesta a desencadenantes infecciosos y no infecciosos puede ser perjudicial. Por ejemplo, la sepsis es una respuesta sistémica del huésped a la infección con consecuencias potencialmente mortales.
La enfermedad es un problema de salud global que necesita terapias dirigidas que aborden los efectos a corto y largo plazo en el huésped. Nuestro conocimiento de los mecanismos que subyacen al impacto de la sepsis en el organismo es rudimentario, como lo destaca el consenso de expertos en el campo de la sepsis.
El momento y la ubicación de los eventos que tienen lugar en órganos distintos de la sangre durante la sepsis aún no están claros. La sepsis es, por tanto, un claro ejemplo de que conocer los efectos multifactoriales de la enfermedad en las moléculas, células y tejidos de todo el cuerpo es de vital importancia para las ciencias básicas y clínicas.
Una gran cantidad de células y moléculas se han relacionado con la sepsis. Numerosos estudios han establecido que las células inmunitarias y endoteliales, junto con las citocinas y los sistemas del complemento y de la coagulación, son factores celulares y moleculares clave en la patogénesis de la sepsis.
Sin embargo, los vínculos entre los factores moleculares y celulares que producen el impacto dañino de la sepsis en el cuerpo no se han mapeado sistemáticamente. Por ejemplo, la actividad sistémica descontrolada de las citocinas contribuye a la lesión tisular y a la insuficiencia orgánica, pero no está claro qué citocinas, solas o en combinación, afectan a qué células y tejidos del cuerpo.
Esta brecha en el conocimiento se debe a características del lenguaje de las citocinas que dificultan su descodificación, como las variaciones en las concentraciones (locales y sistémicas), las actividades (proinflamatorias, antiinflamatorias o ambas para una citocina determinada) y las interacciones dentro de una mezcla de citocinas presentes en un tejido.
Como resultado, carecemos de un marco unificador para comprender cómo funciona la red de citocinas en la sepsis, incluidas las células diana, la jerarquía, las interacciones y los circuitos de retroalimentación de la red.
Además, muchos tipos de células mueren o se dividen a un ritmo anormal durante la sepsis. El número de linfocitos disminuye, mientras que el de neutrófilos aumenta en la sepsis, contribuyendo a los efectos negativos de la enfermedad en el sistema inmunológico de los supervivientes. Sin embargo, tenemos una comprensión limitada de qué moléculas, incluidas las citoquinas, son responsables de los efectos de la sepsis en las células inmunes y no inmunes en diversos contextos tisulares.
Por lo tanto, para comprender mejor los efectos sistémicos de la sepsis, debemos construir un marco mecanicista que explique las relaciones causales entre los factores moleculares y celulares clave de la enfermedad a nivel de todo el organismo.
Takahama y colaboradores, utilizaron modelos de sepsis en ratones para obtener un mapa dinámico de la patogénesis de la enfermedad en todo el organismo, revelando los patrones espaciotemporales de los efectos de la sepsis en el cuerpo, tanto conocidos como no reconocidos previamente.
Sorprendentemente, su trabajo descubrió un circuito jerárquico de citocinas que surge de los efectos por pares del factor de necrosis tumoral (TNF) con IL-18, interferón (IFN) -γ o IL-1β, que produjo efectos no lineales en los tejidos a través de una regulación genética sinérgica y antagonista.
En conjunto, estos tres pares de citocinas fueron suficientes para recapitular la mayoría de las respuestas transcripcionales, fisiológicas y de aptitud del huésped a la sepsis, descubriendo un principio emergente en el comportamiento caótico de las citocinas durante la sepsis. En general, estos resultados proporcionan conocimientos fundamentales que ayudarán a construir un marco mecanicista unificado para los efectos de la sepsis en el cuerpo.
Si bien la sepsis sigue siendo una de las principales causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos en todo el mundo, falta nuestra comprensión de la patogénesis de la sepsis en la mayoría de los tejidos y órganos del cuerpo.
Para comenzar a abordar esta brecha fundamental en el conocimiento,Takahama y colegas mapearon la respuesta del organismo a la sepsis a lo largo del tiempo midiendo los cambios en la expresión genética en los tejidos en modelos de ratón de la enfermedad.
Utilizando inyecciones de citocinas y perturbaciones in vivo, descubrieron un módulo jerárquico de citocinas compuesto por TNF, IL-18, IFN-γ e IL-1β que fue suficiente para explicar la mayor parte de la respuesta de todo el organismo a la sepsis, desde genes hasta células y tejidos. El trabajo de Takahama y colegas, decodifica el caos en la señalización sistémica de citocinas durante la sepsis en un mensaje simplificado de citoquinas por pares y proporciona datos espaciotemporales clave para construir un marco mecanicista para el impacto de la sepsis en todo el organismo.
¿Qué nos dicen los mapas de expresión genética de todo el organismo sobre la sepsis? Primero, los datos revelaron una gran cantidad de cambios que ocurren con el inicio y la resolución de la sepsis, tanto a nivel molecular como celular.
Estos cambios se detectaron en todos los sistemas de órganos analizados y abarcaron la mayoría, si no todos, los biomarcadores y eventos fisiológicos relacionados con la sepsis. Por ejemplo, de los 872 genes con una anotación PubMed Gene Reference into Function (geneRIF) que contiene la palabra clave ‘sepsis’, el 69,7% (608/872 genes al 18 de marzo de 2023) estaban regulados en al menos un tejido y un punto temporal en nuestro datos de sepsis de LPS y CLP. Se necesitan trabajos futuros para dilucidar qué genes regulados son causales o espectadores y beneficiosos o perjudiciales durante la sepsis.
En segundo lugar, los investigadores encontraron que los tejidos no linfoides recuperaron la homeostasis antes que los linfoides en la endotoxemia.
Este resultado recuerda cómo algunos órganos revierten la disfunción en la sepsis, incluidos aquellos que tienen dificultades para regenerarse, como el corazón, los pulmones, los riñones o el cerebro, mientras que el sistema inmunológico sufre una desregulación a largo plazo con consecuencias potencialmente mortales para los supervivientes.
Una mayor extracción de los datos podría ayudar a identificar factores que protegen los tejidos no linfoides, como la IL-10 para la microglía o el GDF15 para el corazón, ambos presentes en los datos de Takahama ,et.al., o aquellos que dañan los tejidos y las células linfoides, como los efectos por pares en la red de citocinas. Se necesitan trabajos futuros para evaluar la dinámica de la recuperación de tejido, si la hay, durante la sepsis por CLP con o sin tratamiento con antibióticos que imiten los regímenes de tratamiento de pacientes humanos.
En tercer lugar, Takahama y colegas construyeron un mapa de los efectos de la sepsis en todo el organismo en la resolución de los tipos de células calculando puntuaciones de abundancia para 195 tipos de células en 9 tipos de órganos.
Además de revelar el alcance de los efectos celulares de la sepsis en los tejidos, este análisis proporcionó un vínculo causal entre pares de citocinas específicos y tipos de células en contextos tisulares.
En particular, las siete asociaciones entre las citocinas y los tipos de células seleccionadas para estudios adicionales fueron validadas mediante experimentos, que abarcan hepatocitos, epitelios renales, células neuronales del colon, células B esplénicas, células eritroides de la médula ósea y neutrófilos y macrófagos de todo el cuerpo.
La mayoría de estos efectos celulares se observaron previamente en sepsis o endotoxemia, como un aumento de los macrófagos tímicos, eritropenia, pérdida de células B esplénicas o cambios en los túbulos renales pero, fundamentalmente, carecían de factores causales.
Se necesitan trabajos futuros para probar otras predicciones y definir los mecanismos subyacentes a los cambios celulares, como alteraciones en la proliferación, muerte, migración o estado intracelular de las células afectadas por la sepsis. En conjunto, estos datos espaciotemporales brindan información detallada en la búsqueda de definir un marco mecanicista para explicar la sepsis.
¿Qué sentido puede tener la cacofonía de citocinas que se produce en la sangre durante la sepsis?
Si bien la señalización incontrolada de citocinas es perjudicial para el cuerpo, carecemos de conocimiento sobre qué eventos de señalización de citoquinas afectan qué tipos de células en el contexto de qué tejidos.
Al medir el impacto de seis citocinas solas o en combinaciones de pares en los perfiles de expresión de mRNA de tejido, se capturó la salida neta de las respuestas a nivel de tejido a las entradas de citocinas, en lugar de centrarse en la respuesta de un solo tipo de célula.
Los datos respaldan un modelo en el que unos pocos elementos de información de citocinas (TNF más IL-18, IFN-γ o IL-1β) son suficientes para explicar una gran fracción de los efectos moleculares y celulares de la sepsis en los tejidos.
Además, este modelo revela la existencia de una jerarquía simplificadora entre las citocinas reguladas positivamente en la sangre durante la sepsis, lo que ayudará a construir un marco mecanicista unificador para la sepsis y otras tormentas de citocinas.
En particular, la jerarquía de citoquinas propuesta se basa en interacciones no lineales entre TNF y la señalización de IL-18, IFN-γ o IL-1β, una noción bien respaldada por cuatro décadas de trabajo sobre interacciones de citocinas in vitro e in vivo.
Por ejemplo, se ha demostrado que el TNF se combina de forma sinérgica o antagónica con IFN-γ o IL-1β para afectar la secreción, la muerte o proliferación celular y los estados celulares en células inmunes y no inmunes en cultivo. Si bien no se ha informado sobre la interacción entre TNF e IL-18, hasta donde sabemos, TNF más IFN-γ o IL-1β empeoran el resultado de la sepsis y otros trastornos inflamatorios in vivo. Las citocinas de este módulo también influyen en la producción de cada una de ellas, lo que respalda aún más la jerarquía descubierta por nuestros datos de detección de citocinas por pares.
Se necesitan investigaciones futuras para definir los efectos directos e indirectos de cada par de citocinas en cada tipo de célula. Por ejemplo, es probable que algunos efectos de pares de citocinas actúen a través de factores posteriores, incluida la liberación de otras citocinas o factores difusibles que no son citocinas y que son detectados directamente por las células y los tejidos.
Además, si bien los datos vincularon uno de los tres pares de citocinas o más con el 52 % (178/342 en el día 0,5) de los tipos de células diana probados en al menos un tipo de órgano e impactados con LPS, la otra mitad de los efectos celulares de LPS en los tejidos permaneció sin explicación por los tres pares de citocinas utilizados aquí.
Por lo tanto, se necesita más trabajo sobre otras citocinas y factores (no citoquinas), como el complemento o los sistemas de coagulación, para identificar los factores causales responsables de los efectos celulares observados de la sepsis en los tejidos. Los eventos de señalización detallados que median las interacciones de citoquinas a nivel de las células también quedan por dilucidar, como el supuesto recableado de las vías MAPK, NF-kB, IRF y Jak/STAT que previamente se han relacionado con la interacción entre TNF e IFN-. γ.
¿Por qué el TNF es el nodo central de este módulo de citoquinas que recapitula muchos de los efectos de la sepsis?
Después de medio siglo desde el primer aislamiento del TNF como factor que podría matar células tumorales, el TNF ha sido implicado en la patogénesis de innumerables enfermedades infecciosas y no infecciosas.
En la sepsis, el TNF es una de las primeras citoquinas producidas en ratones y humanos, alcanzando su punto máximo en la sangre en menos de 2 h con una vida media circulante de menos de 20 min en ratones.
Los anticuerpos contra el TNF protegen contra la sepsis letal cuando están presentes antes o en las primeras etapas del inicio de la enfermedad, pero no más tarde en la enfermedad, lo que ayuda a explicar el fracaso de la terapia anti-TNF en humanos con sepsis. Curiosamente, el tratamiento previo con anti-TNF produce efectos beneficiosos en humanos, como la supresión de la reacción de Jarisch-Herxheimer que se produce en respuesta al tratamiento con antibióticos de la fiebre recurrente transmitida por piojos.
Por el contrario, la infusión de TNF recombinante en humanos es suficiente para desencadenar síntomas similares a los de la gripe. Por último, los hallazgos de los autores sobre el papel central del TNF en un circuito de citocinas que controla la sepsis recuerdan la existencia de una jerarquía de citocinas que define las enfermedades inflamatorias crónicas humanas en todos los tejidos.
La inhibición del TNF ha mostrado notables beneficios terapéuticos en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis juvenil y muchas otras enfermedades menos prevalentes. Sin embargo, apuntar a citocinas como IL-6, IL-1 o IL-17/IL-23 mostró un rango de eficacia mucho más estrecho, lo que sugiere que el TNF se combina con citocinas seleccionadas en órganos seleccionados en la patogénesis de los trastornos inflamatorios.
Los efectos multitisulares del TNF en la inflamación son probablemente producto de la existencia de numerosos receptores de TNF que se expresan de forma ubicua.
En conjunto, estas observaciones en la sepsis y más allá ayudan a contextualizar los efectos en todo el organismo de los tres pares de citoquinas centradas en TNF identificados por Takahama y colaboradores como críticos para explicar la sepsis.