La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es una afección común asociada con cirrosis y carcinoma hepatocelular, que afecta aproximadamente al 70 % de las personas con obesidad o diabetes tipo 2(1). En ausencia de farmacoterapias aprobadas, las pautas actuales(1-3) recomiendan revertir la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) dirigiéndose a la obesidad o la diabetes tipo 2, ya sea con la pérdida de peso mediante intervenciones en el estilo de vida y el uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) o con el tratamiento de la diabetes tipo 2 con un sensibilizador de la insulina como la pioglitazona(1- 3).
La hormona tiroidea modula el metabolismo hepático de la glucosa y los lípidos(1). El hipotiroidismo se asocia con esteatosis, aunque su papel en la esteatohepatitis es difícil de separar del de la resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes tipo 2(4-6). Receptor beta de la hormona tiroidea (THR-β ) los agonistas revierten la esteatosis mediante muchos mecanismos, incluida la mejora de la conversión hepática de T4 a T3 y la mejora de la función mitocondrial(5,6). Los agonistas selectivos de THR-β, como el resmetirom, activan la principal isoforma del receptor de hormona tiroidea en el hígado (THR-β, también predominante en los riñones, la glándula pituitaria y el cerebro), aunque se cree que evita los efectos secundarios relacionados con el receptor alfa de la hormona tiroidea (THR-α) en el corazón y los huesos.
Recientemente, Harrison et al.(7)( ver artículo adjunto), informan los resultados de la semana 52 del ensayo de fase 3 MAESTRO-NASH en curso, en el que 966 adultos con NASH y fibrosis hepática fueron asignados aleatoriamente para recibir resmetirom una vez al día en una dosis de 80 mg o 100 mg o placebo. Ambas dosis de resmetirom fueron superiores al placebo con respecto a los dos criterios de valoración principales: resolución de la NASH sin empeoramiento de la fibrosis (en 25,9 a 29,9 % de los pacientes que recibieron resmetirom frente al 9,7 % de los que recibieron placebo) y una mejora (reducción) en fibrosis en al menos una etapa sin empeoramiento de la puntuación de actividad de NAFLD (en 24,2 a 25,9 % de los pacientes que recibieron resmetirom versus 14,2 % de los que recibieron placebo). El resmetirom también mejoró la dislipidemia aterogénica. Tuvo efectos generales neutrales sobre el peso corporal, la resistencia a la insulina, la glucemia, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. El fármaco tuvo un perfil aceptable de eventos adversos, y sólo náuseas, vómitos y diarrea ocurrieron con mayor frecuencia con resmetirom que con placebo. No se informó ningún aumento en los eventos adversos endócrinos.
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Entre los pacientes con datos disponibles, el resmetirom aumentó notablemente los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales y aumentó los niveles de estradiol y testosterona totales. Las elevaciones en los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales indican la participación de THR-β y se asocian con la respuesta al tratamiento. Aunque los niveles de testosterona libre no cambiaron (no se informaron los niveles de estradiol libre), no está claro si las elevaciones a largo plazo en los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales pueden alterar la entrega de testosterona a los tejidos diana y promover cambios clínicamente significativos en el eje gonadal, porque la dinámica de unión de testosterona a sus proteínas de unión son complejos y no se comprenden completamente(8). Se recomendaría un seguimiento clínico adecuado y una medición precisa de los niveles de hormonas libres mediante el método de diálisis de equilibrio estándar de referencia(8).
El tratamiento afectó el eje pituitario-hormona tiroidea, con niveles de T4 libre de prohormonas disminuyendo aproximadamente entre un 17 y un 21% y los niveles medios de tirotropina también disminuyeron. Aunque fue tranquilizador que los niveles medios de T3 libre en plasma permanecieran normales, sería importante obtener más información sobre casos individuales dentro del rango inferior de lo normal (o por debajo de lo normal).
La importancia a largo plazo de los cambios hormonales mencionados anteriormente, si los hay, no está clara. En teoría, la supresión de la secreción hipofisaria de tirotropina por los agonistas de THR-β podría promover un estado de hipotiroidismo en tejidos a los que el agente no ataca. El diagnóstico de hipotiroidismo leve es difícil en términos de atribuir los síntomas a la disfunción tiroidea( 9) y aún más desafiante cuando el nivel de tirotropina es normal o bajo con niveles séricos subnormales de T4 libre(10), como ocurre con los agonistas selectivos de THR-β. Es necesaria una búsqueda cuidadosa de los casos durante el seguimiento, incluida la toma de antecedentes endocrinos específicos, cuestionarios específicos y mediciones periódicas confiables de hormonas libres. Con respecto al metabolismo óseo, los agonistas selectivos de THR-β se consideran seguros en general porque la pérdida ósea está más estrechamente relacionada con la activación a largo plazo de THR-α( 5,6). Sin embargo, THR-β parece desempeñar también un papel importante en el metabolismo óseo(11). En el subgrupo de pacientes informados (23%), no hubo cambios en la categoría de riesgo del puntaje T de densidad mineral ósea (DMO). Los datos de valor en el futuro serían los niveles de vitamina D (puede desarrollarse una deficiencia de vitamina D en pacientes con diarrea persistente), los niveles de biomarcadores de recambio óseo y los cambios cuantitativos en la DMO.
En conjunto, estos resultados son alentadores para el campo. Tanto la resolución de NASH como la mejora de la fibrosis fueron más probables con resmetirom que con placebo. Si la Administración de Alimentos y Medicamentos otorga la aprobación condicional, podría reforzar las recomendaciones de las guías para realizar pruebas de detección en personas de atención primaria con alto riesgo de EHNA, especialmente para identificar a aquellas con fibrosis en etapa F2 o superior (conocida como EHNA “en riesgo”)(1 -3).Sin embargo, el ensayo también destaca la naturaleza desafiante de la enfermedad. Aunque el tratamiento con resmetirom fue exitoso, el efecto del resmetirom restado con placebo fue en general modesto (16,4 a 20,7 puntos porcentuales para la resolución de NASH y 10,2 a 11,8 puntos porcentuales para la fibrosis), lo que significa que aproximadamente 2 de 10 pacientes tratados tendrán resolución de NASH y aproximadamente 1 de cada 10 pacientes tratados mejorará la fibrosis. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes necesitarán una terapia combinada con los agentes para la obesidad y la diabetes tipo 2 recomendados en las guías (agonistas del receptor de GLP-1 o pioglitazona)(1-3). Si se aprueba el resmetirom para tratar la fibrosis F2 a F3 (moderada a avanzada), Se especula que será un medicamento costoso.
¿Cómo se usaría resmetirom entre los medicamentos menos costosos que son efectivos para NASH y recomendados en las pautas actuales(1-3) para la obesidad o la diabetes tipo 2?
En Estados Unidos, al menos 11,6 millones de personas padecen EHNA, y se espera que esta cifra casi se duplique durante los próximos 15 años(12). La prevalencia estimada de fibrosis en estadio F2 o F3 entre pacientes con diabetes tipo 2 (una población con mayor riesgo de cirrosis) es del 12 al 15%(13,14), lo que significa entre 4 y 5 millones de candidatos potenciales para tratamiento sólo en los Estados Unidos. El gran número de personas que necesitan tratamiento abrirá un debate sobre el acceso al tratamiento y sobre cómo monitorear mejor la respuesta al tratamiento y cuándo suspender el resmetirom en pacientes que no responden para evitar una terapia inútil a largo plazo.
Los resultados de 52 semanas de este ensayo clínico en curso son un paso adelante que trae esperanza a un campo que necesita desesperadamente nuevas terapias. También crean nuevos dilemas de gestión y renuevan el sentido de urgencia transmitido en las directrices actuales para realizar pruebas de detección en entornos endocrinos y de atención primaria para detectar pacientes que puedan beneficiarse de los tratamientos disponibles y futuros(1-3). El resmetirom pareció seguro en general, aunque se realizó una vigilancia cuidadosa para detectar enfermedades endocrinas tempranas. La enfermedad que está relacionada con una posible enfermedad tiroidea, gonadal u ósea parece justificada para evitar cualquier riesgo potencial del tratamiento a largo plazo. Las respuestas definitivas esperan los resultados de seguridad y eficacia a largo plazo de este ensayo en curso de 54 meses.
References Bibliográficas
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