La psoriasis es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que afecta a más de 60 millones de personas en todo el mundo y se caracteriza por placas rojas y escamosas que pican, se agrietan y sangran. Cualquier área de la piel puede verse afectada, siendo especialmente molesto el cuero cabelludo, los genitales, las palmas de las manos y las plantas de los pies. El curso de la enfermedad es variado; aproximadamente el 20% de los pacientes tiene afectación cutánea de moderada a grave y, entre esos pacientes, se desarrolla artritis inflamatoria en aproximadamente el 30%. Los avances en genética, inmunología y epidemiología han redefinido la psoriasis (antes se pensaba que era “sólo una enfermedad de la piel”) como una afección sistémica asociada con obesidad, diabetes, eventos cardiovasculares importantes y una esperanza de vida cinco años menor que la de las personas sin psoriasis(1-3).
Aunque la psoriasis es multisistémica, los ensayos clínicos se han centrado en la respuesta de la piel. El criterio de valoración más común informado por los médicos es el índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI). Este índice tiene en cuenta el grado de placas rojas, escamosas y gruesas y multiplica este factor por el área de piel afectada, arrojando puntuaciones que van de 0 a 72, donde las puntuaciones más altas indican mayor extensión o gravedad de la psoriasis. Tradicionalmente, se ha elegido como criterio de valoración principal una reducción del 75% en la puntuación PASI (es decir, una respuesta PASI 75). Una reducción del 90% en la puntuación PASI (es decir, respuesta PASI 90) es similar a un resultado de piel clara o casi clara, indica una mejor respuesta clínica que la respuesta PASI 75 y es cada vez más el estándar por el cual se utilizan los agentes terapéuticos para la psoriasis.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Durante las últimas dos décadas, se han logrado avances sorprendentes en el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave. La mayoría de estos avances han sido el desarrollo de anticuerpos monoclonales: proteínas grandes que se administran por vía parenteral. A principios de la década de 2000, los inhibidores del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) subcutáneo, como etanercept y adalimumab, produjeron una respuesta PASI 90 en entre el 20 y el 45 % de los pacientes(4). Posteriormente, ustekinumab (que se dirige contra la interleucina-12 y la interleucina-23) se asoció con una respuesta PASI 90 en el 45% de los pacientes(4). En la década de 2010, los agentes biológicos dirigidos a la interleucina-17A (brodalumab, ixekizumab y secukinumab) y la interleucina-23 (guselkumab, risankizumab y tildrakizumab) condujeron a respuestas PASI 90 en 56 a 70% y en 36 a 75% de los pacientes, respectivamente. Más recientemente, el bimekizumab, que se dirige a la interleucina-17A y la interleucina-17F, se asoció con una respuesta PASI 90 en el 86%(5).
Recientemente, Bissonnette et al.(6) ( ver tambíen artículo adjunto) informan los resultados de un ensayo de fase 2 de búsqueda de dosis de un péptido antagonista del receptor de interleucina-23 administrado por vía oral (JNJ-77242113) que bloquea la señalización de la interleucina-23 y la producción de interleucina-23 resultante.
Los avances en bioingeniería han hecho posible que proteínas complejas penetren las proteasas gastrointestinales, el moco y las barreras celulares, permitiendo así la biodisponibilidad oral; la semaglutida es un ejemplo notable( 7).
JNJ-77242113 mostró una relación dosis-respuesta: la dosis más alta (100 mg dos veces al día) produjo una respuesta PASI 90 en el 60 % de los pacientes, lo que, si se confirma mediante estudios más amplios, sería similar a los productos biológicos inyectables más eficaces(4). Además, no hubo evidencia de una relación entre la dosis de JNJ-77242113 y la aparición de efectos secundarios. Sin embargo, dos casos de infección (enfermedad por Covid-19 y un quiste infectado) y un intento de suicidio se informaron como eventos adversos graves. Se necesitarán ensayos más amplios para determinar si tales eventos son atribuibles al azar, a la psoriasis misma o a la inhibición de la señalización de la interleucina-23. Además, JNJ-77242113 debe tomarse con el estómago vacío y, por lo tanto, su eficacia puede ser menor en entornos del mundo real. La respuesta también puede verse disminuida por la obesidad. Por ejemplo, en el grupo de dosis más alta, el 100% de los pacientes con un índice de masa corporal (IMC; el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de menos de 25 tuvieron una respuesta PASI 75 en comparación con 68 % de aquellos con un IMC de 30 o superior.
El progreso logrado con respecto a la mejora de la piel en pacientes con psoriasis se ve atenuado por la relativa falta de progreso en la comprensión del efecto de estos tratamientos en la prevención del desarrollo de artritis psoriásica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y muerte prematura, afecciones que afectan sustancialmente a los pacientes con psoriasis. Psoriasis moderada a grave.
Los ensayos controlados con placebo de adalimumab, ustekinumab, secukinumab y fototerapia han demostrado que, aunque estos tratamientos son eficaces para mejorar los signos cutáneos de la psoriasis, sus efectos sobre las citocinas inflamatorias que causan la aterosclerosis varían y tienen un efecto limitado o nulo sobre la inflamación vascular aórtica. dilatación mediada por flujo, niveles de lípidos y metabolismo de la glucosa(8). Los estudios observacionales sugieren que algunos tratamientos para la psoriasis (p. ej., inhibidores del TNF-α y metotrexato) se asocian con una reducción del riesgo cardiovascular. Además, en un gran ensayo en el que participaron pacientes con aterosclerosis, la terapia con metotrexato no logró prevenir la aparición de eventos cardiovasculares(9). Los pacientes con artritis reumatoide que toman inhibidores del TNF-α tienen un menor riesgo de eventos cardiovasculares que aquellos que toman tofacitinib, un inhibidor de la Janus quinasa(10). Sin embargo, no está claro si este hallazgo es el resultado de un riesgo reducido asociado con los inhibidores del TNF-α o un mayor riesgo asociado con los inhibidores de la Janus quinasa.
Para seguir avanzando en la ciencia y el tratamiento clínico de la psoriasis, la próxima generación de ensayos necesitará tener un diseño aleatorio, comparadores activos, tamaños de muestra más grandes y duraciones más largas para determinar qué objetivos de tratamiento, si los hay, previenen la aparición de la Artritis y enfermedades cardiometabólicas. Dichos efectos restaurarán la normalidad no sólo de la piel sino también de la salud general y la esperanza de vida del paciente. Sólo entonces se hará realidad la promesa plena de estos avances.
Referencias Bibliográficas
- 1
Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006;296:1735-1741. - 2
Elmets CA, Leonardi CL, Davis DMR, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with awareness and attention to comorbidities. J Am Acad Dermatol 2019;80:1073-1113. - 3
Noe MH, Shin DB, Wan MT, Gelfand JM. Objective measures of psoriasis severity predict mortality: a prospective population-based cohort study. J Invest Dermatol 2018;138:228-230. - 4
Sbidian E, Chaimani A, Guelimi R, et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2023;7:CD011535-CD011535. - 5
Reich K, Warren RB, Lebwohl M, et al. Bimekizumab versus secukinumab in plaque psoriasis. N Engl J Med 2021;385:142-152. - 6
Bissonnette R, Pinter A, Ferris LK, et al. An oral interleukin-23–receptor antagonist peptide for plaque psoriasis. N Engl J Med 2024;390:510-521. - 7
Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2020;19:277-289. - 8
González-Cantero A, Ortega-Quijano D, Álvarez-Díaz N, et al. Impact of biological agents on imaging and biomarkers of cardiovascular disease in patients with psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Invest Dermatol 2021;141:2402-2411. - 9
Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752-762. - 10.
Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022;386:316