Ronald Palacios Castrillo
La enfermedad de Alzheimer suele evolucionar durante un período de varios años antes de que la persona afectada busque atención médica para un diagnóstico.
Las características patológicas del cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer incluyen placas amiloides extracelulares, ovillos neurofibrilares intraneuronales y pérdida de neuronas y sinapsis. Durante décadas, los investigadores especularon sobre cuál de estas manifestaciones aparece primero.
El descubrimiento de variantes genéticas raras que afectan la producción del péptido beta-amiloide (Aβ) en la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante proporcionó la primera pista.
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Sobre la base de esta nueva información, los investigadores consideraron que el depósito de amiloide era el proceso incipiente, seguido de una cascada de otros cambios degenerativos.
Las manifestaciones neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer se estadificaron en 1991 sobre la base de un examen transversal de cerebros tanto de personas que tenían demencia como de aquellos que no la tenían.1.
La determinación de cuándo comienza la enfermedad de Alzheimer siguió siendo una prioridad, porque el diagnóstico y tratamiento tempranos podría reducir la carga para los pacientes y sus familias.
La precisión del diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer ha sido controvertida. El Centro Coordinador Nacional de Alzheimer informó datos del Instituto Nacional sobre los Centros de la Enfermedad de Alzheimer del Envejecimiento que indicaron que la sensibilidad del diagnóstico clínico osciló entre 70,9 y 87,3% y la especificidad varió entre 44,3 y 70,8%, en comparación con el estándar de referencia de diagnóstico patológico en la autopsia.
2. La aparición de biomarcadores a partir de imágenes estructurales y funcionales del cerebro y de análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) brindó la oportunidad de mejorar la precisión del diagnóstico en la enfermedad de Alzheimer y establecer criterios de diagnóstico objetivos.
Se utilizó la detección de amiloidosis cerebral con tomografía por emisión de positrones (PET) para medir el depósito de amiloide, y la patología de tau se evaluó de acuerdo con las elevaciones en los niveles de tau fosforilada en el LCR o mediante imágenes de tau por PET.
La atrofia observada en el hipocampo y en la corteza temporal ventromedial, prefrontal y lateral en la resonancia magnética (MRI) del cerebro se consideró evidencia de neurodegeneración.
En una población de estudio que incluyó personas con la enfermedad de Alzheimer y personas sin ella, todas las cuales tenían variantes raras en APP, PSEN1 y PSEN2 (que codifican la proteína precursora de amiloide, presenilina 1 y presenilina 2, respectivamente) que son causas de la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante.
Se utilizó una combinación de evaluaciones clínicas de biomarcadores de amiloide PET y LCR para estimar el número de años desde la edad esperada de inicio para determinar el momento de los cambios fisiopatológicos que podrían medirse mediante imágenes y perfiles de biomarcadores.3.
Aunque este estudio de la enfermedad hereditaria la forma de la enfermedad de Alzheimer fue transversal, los resultados sugirieron que las mediciones de amiloide PET y LCR de Aβ40, Aβ42 y tau fosforilada comienzan a cambiar 15 años antes del inicio de la enfermedad.
Bajo el supuesto de que se producen cambios similares en los perfiles de biomarcadores con la aparición de la enfermedad de Alzheimer esporádica, se propuso un modelo en el que primero se detectaba amiloidosis cerebral en la PET y se producía una reducción en las proporciones de Aβ en el LCR, seguido de un aumento de los niveles de tau fosforilada en el LCR y más tarde atrofia cerebral en la resonancia magnética y deterioro cognitivo.4.
Sin embargo, no se especificó el momento de estos eventos. Poco después de que se propusiera este modelo, se propuso la presencia de amiloidosis cerebral, tau fosforilada y neurodegeneración como “criterios NTA” para incorporar biomarcadores en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.5. El estudio de biomarcadores en personas vivas también brindó la oportunidad de determinar cuando comienzan estos procesos de enfermedades biológicas.
Estudios transversales adicionales confirmaron la secuencia temporal propuesta de cambios en los biomarcadores del LCR y la resonancia magnética y el momento de estos cambios entre grupos de personas, algunas de las cuales tenían cognición normal o estaban en la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer.6.
Una vez más, la propuesta secuencia temporal no pudo validarse mediante pruebas patológicas, y es posible que algunos participantes del estudio ya hayan alcanzado un hito clínico cuando se determinaron los datos.
El notable estudio longitudinal que abarca 20 años, cuyos resultados reportan Jia et al. ,.7., no sólo confirma las hipótesis de investigadores anteriores sino que amplía y valida la secuencia de cambios en la enfermedad de Alzheimer esporádica.
Los niveles de Aβ42 en el LCR y el ratio de Aβ42 a Aβ40 en los participantes en quienes se desarrolló la enfermedad de Alzheimer divergieron de los niveles en los participantes que permanecieron cognitivamente normales a los 18 años (para los niveles de Aβ42) y 14 años (para la proporción de Aβ42 a Aβ40) antes de que se manifestaran signos clínicos de enfermedad.
El nivel de tau 181 fosforilada en el LCR aumentó 11 años antes del inicio, y el nivel de cadena ligera de neurofilamentos, una medida de neurodegeneración, aumentó 9 años antes del diagnóstico. Estos cambios fueron seguidos por atrofia del hipocampo y deterioro cognitivo unos años más tarde. Es interesante señalar que a medida que avanzaba la enfermedad, los cambios en los biomarcadores del LCR aumentaron antes de alcanzar una meseta.
Se podría considerar el trabajo informado por Jia et al. de ser limitado, debido a la inclusión únicamente de personas de ascendencia china.
Se conoce la variación étnica en estos biomarcadores,(8),pero ese hecho no disminuye el efecto de los resultados informados por Jia et al.(7). Simplemente destaca que deben continuar estudios similares y deben incluir a otros grupos.
Las imágenes por PET de amiloide son costosas y no siempre están cubiertas por aseguradoras gubernamentales o privadas.
Las punciones lumbares para el LCR no son fácilmente aceptadas por personas asintomáticas o sanas en riesgo.
La evaluación de biomarcadores plasmáticos es más práctica, aceptable y menos costosa. Investigaciones longitudinales de biomarcadores plasmáticos en personas de ascendencia asiática, europea, africana e hispana han mostrado tendencias similares en los cambios de biomarcadores que preceden a la aparición de la enfermedad de Alzheimer(9,10).
La importancia del trabajo de Jia et al.(7) no puede ser exagerado. El conocimiento del momento de estos eventos fisiológicos es fundamental para proporcionar a los médicos puntos de partida útiles para la prevención y las estrategias terapéuticas.
Referencias Bibliográficas
- Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991;82:239-259.
- Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, Kukull W. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005–2010. J Neuropathol Exp Neurol 2012;71:266-273.
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- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. A/T/N: an unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology 2016;87:539-547.
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- Jia J, Ning Y, Chen M, et al. Biomarker changes during 20 years preceding Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2024;390:712-722.
- Xiong C, Luo J, Schindler SE, et al. Racial differences in longitudinal Alzheimer’s disease biomarkers among cognitively normal adults. Alzheimers Dement 2022;18:2570-2581.
- Simrén J, Leuzy A, Karikari TK, et al. The diagnostic and prognostic capabilities of plasma biomarkers in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2021;17:1145-1156.
- Gu Y, Honig LS, Kang MS, et al. Risk of Alzheimer’s disease is associated with longitudinal changes in plasma biomarkers in the multi-ethnic Washington Heights–Hamilton Heights–Inwood Columbia Aging Project (WHICAP) cohort. Alzheimers Dement 2024 January 6 (Epub ahead of print).