Resumen
La colangitis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica poco frecuente caracterizada por la destrucción de los conductos biliares interlobulillares, lo que provoca colestasis y fibrosis hepática. Se desconoce si el elafibranor, un agonista oral dual de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) α y δ, puede tener beneficios como tratamiento para la colangitis biliar primaria.
Kowdley,et.al., (N Engl J Med.November 13, 2023
DOI: 10.1056/NEJMoa2306185 )reportan resultados de un ensayo multinacional, de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, asignados aleatoriamente (en una proporción de 2:1) a pacientes con colangitis biliar primaria que habían tenido una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables con ácido ursodesoxicólico para recibir una dosis única de elafibranor diario, a una dosis de 80 mg, o placebo. El criterio de valoración principal fue una respuesta bioquímica (definida como un nivel de fosfatasa alcalina de <1,67 veces el límite superior del rango normal, con una reducción de ≥15% desde el valor inicial y niveles normales de bilirrubina total) en la semana 52. Objetivos secundarios fueron la normalización del nivel de fosfatasa alcalina en la semana 52 y un cambio en la intensidad del prurito desde el inicio hasta la semana 52 , medido en la Escala de calificación numérica de peor picazón (WI-NRS; las puntuaciones varían de 0 [sin picazón] a 10 [peor picor imaginable]).
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Resultados
Un total de 161 pacientes fueron aleatorizados. Se observó una respuesta bioquímica (el criterio de valoración principal) en el 51% de los pacientes (55 de 108) que recibieron elafibranor y en el 4% (2 de 53) que recibieron placebo, para una diferencia de 47 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95%). [IC], 32 a 57; P<0,001). El nivel de fosfatasa alcalina se normalizó en el 15% de los pacientes del grupo de elafibranor y en ninguno de los pacientes del grupo de placebo en la semana 52 (diferencia, 15 puntos porcentuales; IC del 95%, 6 a 23; P = 0,002). Entre los pacientes que tenían prurito de moderado a severo (44 pacientes en el grupo de elafibranor y 22 en el grupo de placebo), el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 52 en el WI-NRS no difirió significativamente entre los grupos (- 1,93 frente a −1,15; diferencia, −0,78; IC del 95 %, −1,99 a 0,42; P = 0,20). Los eventos adversos que ocurrieron con más frecuencia con elafibranor que con placebo incluyeron dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos.
Conclusiones
El tratamiento con elafibranor produjo mejoras significativamente mayores en los indicadores bioquímicos relevantes de colestasis que el placebo. En mi experiencia con 17 pacientes con colangitis biliar autoinmune, el tratamiento combinando Ácido Ursodezoxicólico (Ursofalk)+ Azatioprina y dosis bajas iniciales de Deflazacort( su suspende una vez obtenida la remisión bioquímica y clínica) ha sido muy efectivo y muy bien tolerado ( seguimiento de 1 a 13 años). Sería interesante comparar esta combinación de fármacos con Elafibranor en cuánto a efectividad en años de seguimiento,costos y efectos secundarios.
La colangitis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica autoinmune poco común con una prevalencia creciente en todo el mundo que ocurre predominantemente en mujeres de 40 años o más(1,2). La enfermedad se caracteriza por la destrucción de los conductos biliares interlobulillares, lo que conduce a colestasis y fibrosis hepática. 1. Si no se trata, la colangitis biliar primaria puede progresar a cirrosis, necesidad de trasplante de hígado y muerte prematura.1. Un mayor riesgo de estos resultados adversos se correlaciona con niveles elevados de fosfatasa alcalina y bilirrubina, y los niveles elevados se utilizan como indicadores de pronóstico. de progresión de la enfermedad.3.
El único tratamiento de primera línea aprobado para pacientes con colangitis biliar autoinmune es el ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo terciario(1,4,5). Hasta el 40% de los pacientes tienen una respuesta inadecuada a este tratamiento(6,7), y del 3 al 5% de los pacientes presentan eventos adversos inaceptables(7). El ácido obeticólico, un agonista selectivo del receptor farnesoide X(4), es el único tratamiento de segunda línea aprobado(1); sin embargo, menos del 50% de los pacientes tienen una respuesta bioquímica y el prurito puede exacerbarse(8). Aunque el tratamiento no autorizado con fibratos como terapia de segunda línea ha demostrado potencial para mejorar la respuesta bioquímica y disminuir el prurito en pacientes con colangitis biliar autoinmune(9-12). Existe evidencia observacional que corticosteroides e inmunosupresores obtienen resultados buenos, pero dada la rareza de la enfermedad ha sido difícil realizar estudios prospectivos doble ciego y comparativos. .
Elafibranor es un agonista oral dual de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) α y δ que disminuye los efectos tóxicos de los ácidos biliares y la inflamación mediante la modulación posterior de los receptores nucleares diana de PPAR-α y PPAR-δ(13). . En un ensayo de fase 2 de una semana de duración en el que participaron pacientes con colangitis biliar primaria, el tratamiento con elafibranor redujo significativamente los biomarcadores de la actividad de la enfermedad y no se identificaron problemas de seguridad.13. Arriba, resumimos los resultados de ELATIVE, un ensayo de fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad de elafibranor en pacientes con colangitis biliar autoinmune hasta 54 semanas.
Los pacientes inscritos en el ensayo ELATIVE tenían colangitis biliar autoinmune y habían tenido una respuesta inadecuada o efectos secundarios inaceptables con el ácido ursodesoxicólico solo. Entre estos pacientes, el 35 % tenía una medición de rigidez hepática superior a 10 kPa y fibrosis puente o cirrosis (o ambas), y el 39 % tenía un nivel de fosfatasa alcalina superior a 3 veces el LSN al inicio del estudio. Después de 52 semanas, se observó una respuesta bioquímica indicativa de una reducción de la colestasis en el 51% de los pacientes del grupo de elafibranor y en el 4% de los pacientes del grupo de placebo. La mejora en la respuesta bioquímica es consistente con informes anteriores para otras terapias dirigidas a PPAR en la colangitis biliar primaria(12,21-23). En este ensayo, se observaron reducciones rápidas y sostenidas en el nivel de fosfatasa alcalina en pacientes que recibieron elafibranor. La normalización de la fosfatasa alcalina, que se ha asociado con una mejor supervivencia sin trasplante(24-26), también se produjo en una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron elafibranor que en aquellos que recibieron placebo.
El prurito es uno de los síntomas más comunes informados por los pacientes con colangitis biliar autoinmune y puede afectar negativamente la calidad de vida(27,28). En el ensayo ELATIVE, la puntuación WI-NRS no difirió significativamente entre el grupo de elafibranor y el grupo de placebo. Los análisis de los criterios de valoración secundarios mostraron posibles reducciones en el prurito de moderado a severo, según las puntuaciones en el dominio de picazón del cuestionario PBC-40 y la escala de picazón 5-D, después de 52 semanas de tratamiento con elafibranor. Este hallazgo contrasta con el ácido obeticólico, que se ha demostrado que exacerba el prurito.8. La dislipidemia también es común entre pacientes con colangitis biliar autoinmune.29. En pacientes tratados con elafibranor, se observaron niveles reducidos de triglicéridos y colesterol VLDL y niveles estables de LDL.. Por el contrario, entre los pacientes tratados con ácido obeticólico se han observado aumentos en los niveles de colesterol total y colesterol LDL y descensos en el nivel de colesterol HDL .30.
El perfil de seguridad de elafibranor en este ensayo fue consistente con el observado en el programa de desarrollo clínico más amplio, en el que más de 1600 pacientes con enfermedades hepáticas crónicas recibieron elafibranor(13,31,32). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con elafibranor debido al aumento de la creatinfosfoquinasa. La exposición farmacocinética a atorvastatina es 11 veces mayor en pacientes con cirrosis hepática de clase B de Child-Pugh que en aquellos con cirrosis menos avanzada(33), lo que aumenta el riesgo de rabdomiólisis asociada con la exposición a estatinas(34), como se observó en 1 paciente con cirrosis que recibió elafibranor y atorvastatina concomitante sin ajustes de dosis basados en la función hepática.35. No se observaron cambios clínicamente significativos en la función renal.
La mayoría de los pacientes inscritos en este ensayo eran blancos y, aunque esta característica se alinea con la epidemiología general de la enfermedad(36), las minorías ethnicas parecían estar subrepresentadas y no se registró el origen étnico. El ensayo de fase 3 de extensión abierta y confirmatorio en curso está evaluando datos adicionales sobre la seguridad a largo plazo del elafibranor y los efectos sobre los resultados clínicos. Los resultados del ensayo actual mostraron que elafibranor puede ser un tratamiento de segunda línea para pacientes con colangitis biliar autoimmune. Sin embargo, se requieren resultados de estudios de más larga duración( 5 años o más), estudios comparativos con otros tratamientos (ver resumen arriba) efectivos en el largo plazo y estudios que sean independientes y no patrocinados por la compañía farma comercializadora del producto.
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