Ronald Palacios Castrillo
El cáncer colorrectal es un cáncer común en muchas partes del mundo. De interés, entonces, es un trabajo realizado por Chung et al(1), quienes utilizaron un ensayo no invasivo de DNA libre de células (cfDNA) en plasma para detectar cáncer colorrectal en una población de riesgo promedio en los Estados Unidos.
¿Qué es el cfDNA?
Esta sustancia es un compuesto de moléculas de DNA extracelular que se encuentran en los fluidos corporales, incluidos el plasma y la orina.
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El cfDNA plasmático ha atraído la mayor parte de la atención en este campo y está compuesto por moléculas de DNA liberadas de varios tejidos del cuerpo, por lo que proporciona una fuente para muestreos no invasivos que pueden proporcionar información sobre los procesos fisiológicos y patológicos. Fragmentos cortos de moléculas de DNA constituyen la mayor parte del cfDNA.
Se ha descubierto que los patrones de fragmentación del cfDNA contienen información de diagnóstico, cuyo estudio ahora se conoce como fragmentómica (3 ). La firma epigenética del tejido de origen la porta el cfDNA(3,4).
¿Cómo se analiza el cfDNA?
Esta sustancia se puede analizar mediante el uso de métodos que sean lo suficientemente sensibles como para detectar concentraciones bajas de DNA, incluido el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación de DNA. La metilación del DNA es la firma epigenética más común analizada en cfDNA.
Para analizar el estado de metilación del DNA de un fragmento de cfDNA, el cfDNA suele someterse a un proceso químico o enzimático que convierte la firma epigenética en un cambio genético, que luego puede detectarse mediante el uso de secuenciación de DNA.
Otro enfoque es tratar el cfDNA con un reactivo que lo una o lo escinda, dependiendo de si está metilado(Chung et al. utilizaron este enfoque). Un desarrollo más reciente es la detección directa de la metilación mediante la secuenciación de una sola molécula del cfDNA(5).
¿Cómo se usa cfDNA ahora?
Durante el embarazo, el cfDNA fetal se encuentra, junto con fragmentos de cfDNA materno, en el plasma de la persona embarazada: el análisis del cfDNA fetal es la base de las pruebas prenatales no invasivas para detectar aneuploidías cromosómicas(alteraciones de los cromosomas,como en el sindrome de Down) fetales y enfermedades monogénicas(causadas por la falla de un gen)(6).
Otra aplicación actualmente en desarrollo es la detección de cfDNA después de un trasplante de órgano sólido: la presencia de cfDNA derivado del órgano injertado en el plasma del receptor puede usarse como marcador del rechazo del injerto(7,8).
El DNA derivado de tumores también se puede encontrar en el plasma cfDNA obtenido de pacientes con cáncer(9), un hallazgo que sustenta el uso experimental de cfDNA plasmático para la detección, el seguimiento y el pronóstico del cáncer.
¿Y los resultados de Chung et al.?
Chung et al. utilizó un ensayo disponible comercialmente (llamado prueba de Shield) para analizar el cfDNA en plasma de 7861 personas con una edad media de 60 años. La prueba caracteriza y luego integra tres tipos de información sobre el cfDNA de la persona: estado de metilación, patrones de fragmentación aberrantes y presencia o ausencia de variantes patogénicas somáticas en los genes APC y KRAS.
Con esta prueba, detectaron cáncer colorrectal con una sensibilidad del 83 %, neoplasia avanzada con una especificidad del 90 % y lesiones precancerosas avanzadas (incluidos pólipos adenomatosos avanzados del colon y lesiones polipoides serradas sésiles) con una sensibilidad del 13 %. La especificidad para la detección de neoplasia avanzada se correlacionó inversamente con la edad.
¿Que sigue?
Aunque Chung et al. demostró la viabilidad de utilizar cfDNA plasmático para detectar cáncer colorrectal, la sensibilidad relativamente baja para la detección de lesiones precancerosas avanzadas es una limitación. Además, la colonoscopia no sólo detecta dichas lesiones con alta sensibilidad sino que también permite su eliminación inmediata.
Sin embargo, el carácter no invasivo (relativamente hablando) del ensayo de cfDNA en plasma es una característica que probablemente resulte en una mayor aceptación que la colonoscopia: se justifica seguir trabajando para determinar si esto es cierto y si la relación costo-beneficio justificaría su implementación. También son de destacar las pruebas fecales (que son verdaderamente no invasivas), como la reportada por Imperiale et al. (10).
Chung et al. utilizaron un ensayo del estado de metilación del DNA y de patrones de fragmentación y una prueba cualitativa (presente o ausente) de variantes somáticas del DNA. Sin embargo, las contribuciones relativas de cada uno de estos componentes al resultado final son opacas y pueden variar entre pacientes y poblaciones: se justifica realizar más investigaciones.
La posibilidad de una reducción en la especificidad de la prueba con la edad, que se especula depende de los cambios relacionados con la edad en la metilación del DNA, también merece una mayor investigación.
La posibilidad de que puedan surgir resultados falsos positivos en personas con tumores de cáncer no colorrectales representa otra vía de investigación. De hecho, se han informado perfiles fragmentómicos y de metilación aberrantes para múltiples tipos de tumores(11).
Según Chung et al., el fabricante de la prueba recomienda un intervalo de 3 años entre las pruebas de detección de cáncer colorrectal basadas en cfDNA. Sería crucial examinar el fundamento científico detrás de tal recomendación.
Un estudio del cfDNA en plasma como base para la detección del carcinoma nasofaríngeo mostró que las personas con una prueba de cfDNA positiva pero sin un cáncer inmediatamente identificable tenían un mayor riesgo de cáncer en el futuro(12).
Si ocurre un fenómeno similar en personas con riesgo de cáncer colorrectal, tal vez el intervalo para repetir la detección de cfDNA o la programación de pruebas de detección invasivas convencionales podría adaptarse de acuerdo con los resultados de pruebas de cfDNA anteriores.
Referencias Bibliográficas
- Chung DC, Gray DM II, Singh H, et al. A cell-free DNA blood-based test for colorectal cancer screening. N Engl J Med 2024;390:973-983.
- Carethers JM. Improving noninvasive colorectal cancer screening. N Engl J Med 2024;390:1045-1046.
- Lo YMD, Han DSC, Jiang P, Chiu RWK. Epigenetics, fragmentomics, and topology of cell-free DNA in liquid biopsies. Science 2021;372(6538):eaaw3616-eaaw3616.
- Sun K, Jiang P, Chan KC, et al. Plasma DNA tissue mapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer, and transplantation assessments. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112(40):E5503-E5512.
- Tse OYO, Jiang P, Cheng SH, et al. Genome-wide detection of cytosine methylation by single molecule real-time sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A 2021;118(5):e2019768118-e2019768118.
- Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997;350:485-487.
- Lo YMD, Tein MS, Pang CC, Yeung CK, Tong KL, Hjelm NM. Presence of donor-specific DNA in plasma of kidney and liver-transplant recipients. Lancet 1998;351:1329-1330
- De Vlaminck I, Valantine HA, Snyder TM, et al. Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection. Sci Transl Med 2014;6(241):241ra77-241ra77.
- Liu MC, Oxnard GR, Klein EA, Swanton C, Seiden MV. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Ann Oncol 2020;31:745-759.
- Imperiale TF, Porter K, Zella J, et al. Next-generation multitarget stool DNA test for colorectal cancer screening. N Engl J Med 2024;390:984-993.
- Cristiano S, Leal A, Phallen J, et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature 2019;570:385-389.
- Chan KCA, Lam WKJ, King A, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA and risk of future nasopharyngeal cancer. NEJM Evid 2023;2(7).