Ronald Palacios Castillo
Resumen
Este estudio se llevó a cabo para investigar los efectos de la ingesta de cafeína en la dieta sobre la función de la dopamina estriatal y los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson en un entorno transversal y longitudinal.
Métodos
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Saarinen,et.al. (Annals of Neurology. https://doi.org/10.1002/ana.26957 )investigaron ciento sesenta y tres pacientes con enfermedad de Parkinson temprana y 40 controles sanos con tomografía computarizada por emisión de fotón único [123I]FP-CIT, y se evaluó la unión del transportador de dopamina estriatal en asociación con el nivel de consumo diario de café y las medidas clínicas.
Después de un intervalo medio de 6,1 años, 44 pacientes con diversos niveles de consumo de cafeína se sometieron a un reexamen clínico y de imágenes, incluido el perfil del metabolito de la cafeína en sangre.
Resultados
Los pacientes con enfermedad de Parkinson temprana no medicados y con un alto consumo de café tenían entre un 8,3 y un 15,4 % menos de unión al transportador de dopamina en todas las regiones estriatales estudiadas que los consumidores bajos, después de tener en cuenta la edad, el sexo y la gravedad de los síntomas motores.
Un mayor consumo de cafeína se asoció además con una disminución progresiva de la unión estriatal con el tiempo. No se observaron efectos significativos de la cafeína sobre la función motora. Los análisis de sangre demostraron una correlación positiva entre los metabolitos de la cafeína después de la ingesta reciente de cafeína y la unión del transportador de dopamina en el putamen ipsilateral.
Interpretación
La ingesta crónica de cafeína provoca una regulación negativa compensatoria y acumulativa del transportador de dopamina, lo que coincide con la reducción del riesgo reportada por la cafeína en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esta disminución no se manifiesta en cambios de síntomas. El aumento transitorio de la unión del transportador de dopamina después de una ingesta reciente de cafeína tiene implicaciones para las pautas de imágenes dopaminérgicas.
La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) es el psicoestimulante más consumido en todo el mundo.1. Junto con sus diversos efectos agudos sobre la vigilia, la coordinación motora y la presión arterial(2), se ha planteado la hipótesis de que su consumo regular reduce el riesgo de enfermedad de Parkinson (EP)..3. Esta reducción del riesgo inducida por la cafeína parece depender de la dosis y se ha observado tanto en casos y controles(4, 5) como en estudios epidemiológicos, incluidas cohortes seguidas prospectivamente(6-10).
Experimentos con modelos animales.
Los modelos de neurotoxina fenil 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y alfa-sinucleína también han proporcionado evidencia de los efectos neuroprotectores de la cafeína en la neurodegeneración de tipo EP.(11, 12). En particular, el café descafeinado no proporciona los mismos beneficios protectores , destacando el papel mecanicista específico de la cafeína en sí en lugar de otros compuestos químicos presentes en el café y los productos que contienen cafeína.13.
Aunque los efectos positivos de la cafeína en la prevención de la EP están bien documentados, el impacto de la cafeína en personas sintomáticas ya diagnosticadas con EP no está claro a pesar de varios estudios sobre este tema.
En un ensayo aleatorio controlado de pacientes con EP sometidos a 6 a 18 meses de tratamiento con cafeína, no hubo mejoría clínica, pero hubo un aumento de la discinesia, lo que llevó a la conclusión de que la cafeína no se puede recomendar como terapia sintomática para el parkinsonismo.14. Sin embargo, este ensayo se centró en la terapia sintomática y no abordó el potencial de la cafeína para modificar la enfermedad.
Por otro lado, un metanálisis de 4 estudios con períodos de seguimiento que oscilaron entre 4 y 10 años sugirió que el consumo de cafeína en pacientes con EP temprana puede retardar la progresión de la enfermedad.15.
Sin embargo, solo se incluyeron 4 estudios en el metanálisis. , y hubo una heterogeneidad sustancial en los parámetros utilizados para evaluar tanto el consumo de cafeína como la progresión de la EP en estos estudios, lo que limita la generalización de sus hallazgos.
La modificación del sistema dopaminérgico nigroestriatal inducida por la cafeína podría ser uno de los factores subyacentes en la posible protección contra la EP. La cafeína modula la función dopaminérgica en el sistema nervioso central al interactuar con los receptores de adenosina, que están colocalizados e interactúan funcionalmente con los receptores de dopamina(16, 17).
Se ha propuesto que esta interacción adenosina-dopamina desempeña un papel en la patogénesis y el tratamiento de la EP(11, 18, 19), lo que llevó a probar múltiples antagonistas del receptor A2A de adenosina como posibles tratamientos para la EP.20. Los estudios de imágenes funcionales dopaminérgicas humanas centrados en la cafeína han indicado que las dosis dietéticas típicas de cafeína pueden aumentar la disponibilidad del receptor postsináptico de dopamina D2/D3(21, 22).
Sin embargo, los resultados de los estudios de imágenes del transportador presináptico de dopamina (DAT) en pacientes con EP han arrojado resultados mixtos: un estudio no informó cambios significativos en la unión de DAT al cuerpo estriado después del consumo crónico de café(23) mientras que otro ha observado una menor unión de DAT al núcleo caudado en pacientes con EP que beben café. pacientes que en los no consumidores.24. Los efectos a largo plazo del consumo de cafeína sobre la función dopaminérgica presináptica del cerebro o la progresión de la EP aún no se han examinado.
El estudio de Saarinen,et.al. (Annals of Neurology. https://doi.org/10.1002/ana.26957) fue diseñado para probar la hipótesis de que la cafeína mejora la función dopaminérgica en pacientes con EP y mejora la función motora a largo plazo. Para dilucidar este asunto, realizamos un estudio para investigar los efectos dopaminérgicos de la cafeína en pacientes con EP en un entorno transversal y longitudinal utilizando imágenes DAT cerebrales disponibles convencionalmente.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos del consumo de cafeína sobre la función dopaminérgica del cuerpo estriado y los síntomas clínicos en pacientes con EP de forma transversal y longitudinal. Los resultados indican que el consumo elevado de café (y por lo tanto de cafeína) en pacientes con EP está relacionado con una menor unión de DAT al cuerpo estriatal en comparación con aquellos con una ingesta mínima de café.
El análisis longitudinal respalda estos hallazgos y revela que el consumo prolongado de cafeína se asocia con una mayor disminución en la unión de DAT al cuerpo estriatal en pacientes con EP a lo largo del tiempo. Además, la investigación de la cafeína y sus metabolitos reveló una correlación positiva entre la ingesta reciente de cafeína y la unión de DAT en pacientes con EP, lo que debe considerarse durante el análisis de diagnóstico, ya que podría complicar la interpretación de los resultados clínicos de las imágenes DAT. Mientras que una dosis reciente de cafeína mejora temporalmente la unión de DAT al cuerpo estriatal, el uso crónico se asocia con una reducción general, lo que resalta la compleja dinámica del impacto de la cafeína en las vías dopaminérgicas en la EP.
Los altos niveles de consumo de cafeína regulan a la baja la DAT en pacientes con EP.
El hallazgo de una menor unión de DAT al estriatal en pacientes con EP con un alto consumo de cafeína parece entrar en conflicto con la evidencia epidemiológica de un riesgo reducido de EP en consumidores elevados de cafeína.3-10.
Sin embargo, interpretamos una disminución en la unión de DAT al estriatal como indicativa de una regulación negativa de la DAT, ya que se ha observado una regulación negativa de la DAT en usuarios de otros psicoestimulantes.
Existe evidencia metaanalítica convincente que demuestra una regulación negativa generalizada del sistema dopaminérgico en consumidores de drogas psicoestimulantes.39
Aunque estos efectos se han observado principalmente en consumidores de cocaína, anfetamina y metanfetamina, los mismos mecanismos podrían estar en juego con el consumo de Psicoestimulantes menos potentes, como la nicotina y la cafeína. Otro metanálisis de 7 estudios que comparan a fumadores y no fumadores ha demostrado una disponibilidad de DAT igualmente reducida en fumadores con un tamaño del efecto de mediano a grande.40.
Se podría suponer que la unión reducida de DAT indica que hay una pérdida del recuento o densidad de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales.
Sin embargo, nuestra investigación post mortem anterior no mostró correlación entre la unión del DAT estriatal en pacientes con EP y el número de neuronas nigrales o axones estriatales, lo que sugiere que la unión del trazador DAT refleja principalmente el nivel funcional de la actividad dopaminérgica en lugar del recuento de neuronas(41, 42).
Además, en el caso de los consumidores de metanfetamina que muestran una reducción similar pero más pronunciada en la unión de DAT, la desintoxicación conduce a una restauración de la función de DAT y los exámenes post mortem no indican ninguna pérdida de neuronas dopaminérgicas.39. Por lo tanto, aunque se necesita evidencia neuropatológica, nuestros hallazgos sugieren que el consumo de cafeína a largo plazo en pacientes con EP reduce la unión de DAT sin causar pérdida neuronal.
Sin embargo, persiste la incertidumbre con respecto a la integridad funcional de las neuronas dopaminérgicas. Hay mecanismos compensatorios considerables en juego en el sistema dopaminérgico en la EP que complican la interpretación.43. Por lo tanto, los cambios observados probablemente no se explican únicamente por la regulación negativa del sistema, sino que representan una mezcla de efectos neuromoduladores dentro de la neurotransmisión dopaminérgica.
En particular, esta neuromodulación inducida por la cafeína parece ser prominente en pacientes con EP que ya tienen una degeneración de las neuronas nigroestriatales y una reducción del 52 al 64 % en la unión de DAT putaminal(44) lo que sugiere que estos pacientes tienen un umbral reducido para los efectos de la cafeína. Investigaciones anteriores que utilizaron una muestra del proyecto de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson informaron una menor unión de DAT caudado en consumidores actuales de café que en consumidores anteriores tanto en el grupo de control sano como en el de pacientes con EP, pero el efecto fue más pronunciado en pacientes con EP, similar a los hallazgos de este estudio.24.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la ingesta crónica de cafeína podría inducir una regulación negativa de la DAT tanto en individuos sanos como en pacientes con EP, pero que el efecto es más prominente en aquellos con neurotransmisión dopaminérgica comprometida. En este estudio, la diferencia en el tamaño de las muestras entre los grupos medicados y no medicados, así como entre pacientes con EP y controles sanos, plantea un desafío para establecer definitivamente la exclusividad del efecto en pacientes no medicados o individuos con EP.
El menor número de individuos y controles medicados impide interpretaciones concluyentes, lo que subraya la necesidad de investigaciones adicionales en pacientes con EP medicados avanzados e individuos sanos.
Aunque se observó diferencias claras en la unión de DAT entre pacientes con EP con consumo alto y bajo de cafeína, no se observaron diferencias significativas en los síntomas clínicos, incluida la gravedad de los síntomas motores, la duración de la enfermedad y la presencia de síntomas no motores en el análisis transversal en aproximadamente 1,5 años después del inicio de los síntomas motores.
Esto concuerda con investigaciones previas que indican cambios clínicos mínimos detectables después de 6 a 18 meses de tratamiento con cafeína en pacientes con EP.14.
Sin embargo, podrían surgir diferencias clínicamente significativas durante un período de seguimiento más largo. Además, las investigaciones sobre el núcleo del rafe sugirieron que la influencia de la cafeína en la unión del trazador podría extenderse más allá del DAT para incluir al transportador de serotonina.
Sin embargo, este efecto pareció menos prominente en comparación con el impacto sobre la DAT en las regiones estriatales y no se observó en el análisis longitudinal . En consecuencia, este hallazgo debe interpretarse con cautela, ya que sigue siendo preliminar y merece una validación adicional.
Los altos niveles de consumo de cafeína están asociados con una regulación progresiva a la baja de DAT
En la parte longitudinal, una mayor ingesta de cafeína se asoció con una mayor disminución anual en la unión de DAT al cuerpo estriatal en pacientes con EP.
Este hallazgo se alinea con los resultados del análisis transversal, donde el alto consumo de café se relacionó con una menor unión de DAT. No existen estudios longitudinales previos de neuroimagen sobre el consumo de cafeína en pacientes con EP. En conjunto, estos hallazgos demuestran que en los pacientes con EP, la regulación negativa de la DAT inducida por la cafeína es acumulativa y progresa a medida que avanza la enfermedad y la pérdida neuronal se vuelve más grave.
Además, observamos cambios clínicos que coincidieron con alteraciones de la unión de DAT en el análisis longitudinal. Inicialmente, los pacientes no medicados mostraron puntuaciones motoras MDS-UPDRS mejoradas tras la introducción de medicación dopaminérgica, pero su calidad de vida relacionada con la EP (PDQ-8) se deterioró. Los pacientes medicados mostraron una modesta disminución en la cognición durante el período de seguimiento. Es importante destacar que estos cambios clínicos longitudinales no se correlacionaron con el consumo de cafeína.
La ingesta subaguda de cafeína se asocia con un aumento transitorio en la unión de DAT
El análisis de muestras de sangre reveló un aumento significativo en la unión de DAT entre los pacientes con EP después del consumo reciente de cafeína, como lo demuestra la correlación positiva entre el metabolito principal de la cafeína, la paraxantina (1,7-dimetilxantina) y la unión de DAT.
Este efecto persistió después de un mínimo de 7,5 horas de abstinencia de cafeína antes de la obtención de imágenes DAT. El aumento subagudo en la unión del trazador inducido por la cafeína se puede atribuir a la activación dopaminérgica temporal, posiblemente facilitada por los efectos dopaminérgicos de la paraxantina en el cuerpo estriado dorsal.45.
Este efecto se observó específicamente en el putamen ipsilateral o en el putamen con mayor unión a DAT, lo que sugiere que la enfermedad enmascara el efecto en el hemisferio contralateral más gravemente afectado.
El mecanismo fisiopatológico subyacente que explica el impacto diferencial del consumo subagudo y crónico de cafeína en la unión de DAT aún no está claro.
Para los efectos crónicos de la cafeína, los cambios en la plasticidad neuronal podrían ser uno de los factores explicativos, aunque actualmente no está claro si los cambios en la plasticidad inducidos por la cafeína son beneficiosos o perjudiciales.46.
El efecto subagudo podría ser impulsado por influencias directas de la paraxantina en el cuerpo estriado.45 Se requieren estudios a mayor escala sobre la dinámica temporal de la cafeína para explorar los efectos agudos y subagudos de la cafeína sobre la DAT en otros grupos de pacientes e individuos sanos.
Implicaciones para la práctica clínica
El hallazgo de los efectos subagudos de la cafeína sobre la función de la dopamina tiene implicaciones significativas para las imágenes clínicas DAT en pacientes con parkinsonismo.
En particular, la cafeína, a diferencia de otros psicoestimulantes, no está incluida actualmente en la lista de sustancias que se deben evitar cuando se realizan imágenes clínicas DAT de rutina.47. Sin embargo, el aumento transitorio en la unión de DAT estriatal inducido por el consumo reciente de cafeína podría complicar la toma de decisiones clínicas en casos con resultados DAT dudosos o poco claros.
Puede ser necesario abstenerse de consumir productos que contengan cafeína durante al menos 24 horas antes de la obtención de imágenes DAT (equivalente a 5 veces la vida media observada con otros psicoestimulantes(47).
Teniendo en cuenta la pérdida inicial (Parte I) y progresiva (Parte II) observada de la unión de DAT en pacientes con EP, surge una pregunta crucial sobre el papel de los productos que contienen cafeína en el tratamiento de la EP.
Aunque los hallazgos sugieren fuertemente una reducción de la unión de DAT en pacientes con EP con una ingesta elevada de cafeína, la pérdida de la unión de DAT en sí misma puede no ser perjudicial. Los estudios sobre otros psicoestimulantes indican que las disminuciones en la unión de DAT después de una exposición crónica son transitorias y no implican una pérdida neuronal permanente.
Sin embargo, estos cambios transitorios en DAT se han observado principalmente en individuos sanos o en aquellos sin pérdida funcional específica en el sistema dopaminérgico. Teniendo en cuenta la disminución progresiva de la unión de DAT en este estudio, junto con la falta de efectos sintomáticos clínicos beneficiosos o la posible exacerbación de la discinesia asociada con el consumo de cafeína,(14) los resultados no respaldan la recomendación de un tratamiento con cafeína o un aumento de la ingesta de café para los pacientes con EP recién diagnosticados.
En cambio, puede estar justificado un enfoque cauteloso en el tratamiento a base de cafeína debido al déficit progresivo de DAT, independientemente de los posibles mecanismos subyacentes de regulación negativa.