Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Resumen
La caquexia afecta a entre el 50% y el 80% de los pacientes con cáncer y representa el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer, pero el mecanismo subyacente que impulsa la caquexia sigue siendo difícil de alcanzar. Liu,et.al.,(Nature Metabolism (6, 708–723 ,2024), reportan que los niveles circulantes de lactato se correlacionan positivamente con el grado de pérdida de peso corporal en pacientes masculinos y femeninos que padecen caquexia por cáncer, así como en modelos de ratón clínicamente relevantes.
La infusión de lactato per se es suficiente para desencadenar un fenotipo caquéctico en ratones libres de tumores de manera dosis dependiente.
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Además, demostraron que la ablación del receptor acoplado a proteína G (GPR) 81 específico del tejido adiposo, de manera similar a la deficiencia global de GPR81, mejora el desgaste adiposo y muscular inducido por lactato o inducido por tumores en ratones macho, revelando que el GPR81 adiposo es el principal mediador de los efectos catabólicos del lactato.
Mecánicamente, la caquexia inducida por lactato/GPR81 ocurre independientemente de la vía catabólica de la proteína quinasa A, pero está mediada por una cascada de señalización que activa secuencialmente Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38.
Estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico de apuntar a GPR81 para el tratamiento de esta complicación del cáncer potencialmente mortal.
En Detalle
La caquexia se caracteriza por una rápida reducción del peso corporal y representa aproximadamente el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer.
1. Los pacientes con caquexia por cáncer experimentan astenia, anorexia, anemia y fatiga, lo que resulta en un deterioro de la calidad de vida y una mala tolerancia a las terapias contra el cáncer.
2. Si bien la caquexia por cáncer ejemplifica una necesidad médica pendiente e insatisfecha, su mecanismo subyacente no se comprende bien.
3. La pérdida de grasa y masa muscular son las manifestaciones clave de la caquexia. Varias citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL)-6, el factor de crecimiento transformante-β y el interferón (IFN)-γ, se han implicado en la estimulación de la remodelación adiposa y muscular causada por el crecimiento exuberante de células cancerosas.
Se consideran los principales impulsores de la patogénesis de la caquexia por cáncer. Sin embargo, los resultados de múltiples ensayos clínicos de tratamientos antiinflamatorios son decepcionantes, lo que sugiere que atacar las citoquinas inflamatorias no es adecuado para curar la caquexia por cáncer.4.
Hasta la fecha, todavía existe un vacío de conocimiento fundamental en el campo de la biología y la medicina del cáncer, a saber, el vínculo entre el tumor y la mala adaptación del metabolismo del huésped.
El presente estudio busca identificar el factor causal que conecta el tumor con la remodelación metabólica y estructural del tejido adiposo y del músculo esquelético.
Utilizando un análisis imparcial de metabolitos en la sangre de pacientes y modelos animales con caquexia por cáncer, junto con enfoques genéticos y farmacológicos, los investigadores han identificado el lactato como un factor causal de la caquexia por cáncer.
Además, han demostrado que el receptor acoplado a proteína G (GPR)81, pero no otros sensores de lactato, es un mediador clave de la señalización del lactato; que a su vez, es transducida por la cascada Gαi/o-Gβγ–RhoA/ROCK1–p38 para activar los programas termogénicos y lipolíticos del tejido adiposo, independientemente de la vía clásica de adenilil ciclasa-AMPc-proteína quinasa A (PKA).
Estos hallazgos han definido el lactato como un vínculo necesario y suficiente entre el tumor y el catabolismo adiposo y la posterior atrofia muscular, revelando la señalización de lactato-GPR81 como un objetivo terapéutico potencial para la grave complicación del cáncer, la caquexia por cáncer.
El nivel de lactato circulante aumenta en la caquexia por cáncer
Para perfilar los cambios metabólicos sistémicos asociados con la caquexia, los autores utilizaron un modelo de xenoinjerto de ratón de células de cáncer de pulmón de Lewis (LLC).
Los ratones con carga tumoral exhibieron una marcada pérdida de peso con disminuciones en el tejido adiposo blanco (WAT) y la masa del músculo esquelético.
En particular, la disminución de la masa WAT inguinal (iWAT) fue detectable ya 12 días después de la implantación de células cancerosas, antes de la del músculo esquelético.
El análisis metabolómico no dirigido de los sueros mostró que las muestras de ratones control y con tumores se agruparon claramente en dos grupos.
Entre los metabolitos diferenciales, el lactato mostró el aumento más significativo en este modelo de caquexia , y la identidad del pico en el espectro de masas y su concentración se confirmaron comparándolos con la solución estándar de lactato.
Es importante destacar que los niveles circulantes de lactato aumentaron progresivamente con el crecimiento del tumor y mostraron una fuerte correlación con el cambio de peso corporal en los ratones con, que no se debió a una disminución de la absorción de lactato por parte de los órganos principales.
A continuación, los investigadores establecieron un modelo de cáncer de pulmón en ratón ortotópico mediante la inyección de células LLC a través de una vena de la cola y observaron un aumento del nivel de lactato en sangre y una disminución de la masa adiposa y muscular en los ratones con tumores.
Realizaron un seguimiento de los cambios en los niveles de lactato, que ocurrieron antes de una disminución notable en el peso corporal.
Para modelar mejor la caquexia asociada al cáncer en pacientes, generaron] un modelo de ratón clínicamente más relevante de cáncer de pulmón espontáneo utilizando ratones KrasLSL-G12D/+;p53R172H/+ sometidos a administración intranasal de adenovirus que expresan Cre recombinasa (KrasLSL-G12D/+;p53R172H /+;Cre)5. En particular, los ratones KrasLSL-G12D/+;p53R172H/+;Cre experimentaron una pérdida de peso durante semanas de desarrollo del cáncer , acompañada de una elevación constante en el nivel de lactato en sangre.
Ocho semanas después de la administración del adenovirus Cre, los ratones KrasLSL-G12D/+;p53R172H/+;Cre tenían nódulos tumorales visibles en los pulmones.
Además, exhibieron el fenotipo caquéctico típico, que incluye una masa tisular reducida de WAT, tejido adiposo marrón (BAT) y músculo esquelético, fuerza de agarre debilitada y gasto de energía (EE) aumentado en comparación con los controles sin tumores.
Es importante destacar que el nivel de lactato en sangre también está estrechamente correlacionado con el cambio de peso corporal en este modelo de caquexia por cáncer en ratón diseñado genéticamente .
En la búsqueda del vínculo que conecta el tumor con el catabolismo extenso en la caquexia por cáncer, los investigadores utilizaron pruebas metabolómicas imparciales de un modelo de ratón con caquexia por cáncer e identificaron el lactato como el principal metabolito diferencial cuyo nivel está estrechamente correlacionado con la reducción del peso corporal.
Esto también se aplica a los pacientes con adenocarcinoma de pulmón que tienen caquexia por cáncer. Es importante destacar que la elevación del lactato intersticial circulante y adiposo se produce antes de la pérdida de peso corporal, y la infusión de lactato produce un fenotipo de emaciación similar al inducido por el tumor.
A diferencia de la administración de lactato con una inyección en bolo que induce un cambio transitorio en la concentración de sodio y la osmolaridad, la infusión de lactato mediante una minibomba osmótica resultó en un aumento moderado sostenido del lactato circulante sin alteración del pH sanguíneo.
Además, el d-lactato suministrado mediante minibomba no demostró ningún efecto en la pérdida de peso, lo que sugiere que los efectos catabólicos del l-lactato no son atribuibles a alteraciones en la concentración de sodio, la osmolaridad o el pH.
Está bien establecido que las células cancerosas utilizan la glucólisis aeróbica, un fenómeno llamado efecto Warburg, para favorecer su rápida proliferación. El aumento de la producción de lactato conduce a un aumento sostenido del nivel de lactato en sangre en muchos pacientes con cáncer, lo que se asocia negativamente con su pronóstico.
Entre varios sensores de lactato conocidos, identificaron al GPR81 adiposo como el mediador predominante de los efectos procatabólicos del lactato porque la deficiencia de GPR81 bloquea las manifestaciones caquécticas desencadenadas por tumores y por infusión de lactato.
Por el contrario, otros candidatos potenciales, incluidos MCT1, MCT4, GPR4 o GPR132, no contribuyen a la señalización caquéctica activada por lactato.
Estos hallazgos han establecido que el lactato/GPR81 es el vínculo clave entre el tumor y la reprogramación metabólica en la caquexia por cáncer.
Los resultados de este estudio también demuestran la remodelación catabólica del WAT como el evento patológico temprano en la caquexia por cáncer, aunque la atrofia del músculo esquelético es un importante contribuyente al deterioro del funcionamiento físico en pacientes con caquexia.
De acuerdo con nuestras observaciones, la pérdida de grasa corporal puede ocurrir en ausencia de una disminución de la masa de tejido magro en algunos pacientes con cáncer.
El papel esencial de la pérdida de tejido adiposo en el desarrollo de la caquexia por cáncer también se evidencia por el hecho de que el agotamiento de enzimas clave en la lipólisis alivia los fenotipos caquécticos en modelos de ratón.
Mecánicamente, proporcionaron múltiples líneas de evidencia para definir una vía caquéctica estimulada por lactato, que activa secuencialmente la cascada de señalización GPR81–Gαi/o-Gβγ–RhoA/ROCK1–p38, en lugar del regulador positivo bien establecido de la termogénesis y la lipólisis , concretamente PKA.
Una variedad de estímulos fisiológicos, incluido el frío y el hambre, convergen en la PKA para estimular la movilización de lípidos.
Además, estudios previos han demostrado que el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) y el factor movilizador de lípidos/proteína plasmática zinc-α2-glicoproteína inducen la pérdida de tejido adiposo mediante la activación de la vía dependiente de PKA.
Vale la pena mencionar que no observaron una regulación positiva de PTHrP en su estudio, lo que concuerda con informes anteriores que no muestran aumentos en los niveles de PTHrP en modelos animales o pacientes con caquexia.
Paradójicamente, se informa que GPR81 es un receptor acoplado a Gαi/o que media el efecto antilipolítico de la insulina mediante la supresión de la activación de adenilil ciclasa-AMPc-PKA en respuesta a la estimulación aguda del lactato.
Si ese fuera el caso, se esperaría que la activación de GPR81 por el lactato inhibiera en lugar de activar la pérdida de tejido adiposo debido a la inhibición de la PKA.
Sin embargo, los datos indican explícitamente que la elevación crónica del nivel de lactato en sangre es suficiente para desencadenar el oscurecimiento y la lipólisis del WAT, así como la atrofia muscular y la pérdida de peso corporal.
Consistentemente, se ha informado que la infusión prolongada de lactato (> 3 h) en humanos sanos conduce a un aumento de la termogénesis, EE y niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y glicerol.
Además, el inhibidor de PKA no bloquea la reducción del peso corporal ni el pardeamiento del WAT inducido por la infusión de lactato, lo que indica que la PKA no contribuye a la caquexia inducida por el lactato.
Por el contrario, utilizando fosfoproteómica y análisis farmacológico, se ha demostrado que el lactato activa secuencialmente la cascada GPR81-RhoA/ROCK1-p38 que transmite la señalización de lactato/GPR81 para promover el pardeamiento WAT.
Esto se basa en los hechos de que: (1) los niveles de actividad de p38 y ROCK1 están reprimidos en el iWAT de los ratones portadores del tumor GPR81-/-; (2) la activación de p38 inducida por lactato y la posterior regulación positiva de UCP1 se suprimen profundamente mediante la inhibición de RhoA/ROCK1; y (3) la ablación de UCP1 mejora la pérdida de peso corporal y la remodelación adiposa y muscular inducida por tumores LLC.
También es digno de mención que los datos de fosfoproteómica revelan una mayor activación de ERK1/2 en el GPR81-/- iWAT. A diferencia de p38, que promueve el pardeamiento del tejido adiposo y la termogénesis en respuesta a diversas tensiones, ERK1/2 se activa principalmente por estímulos de crecimiento y participa en la regulación de la adipogénesis.
Debido a que se ha observado una adipogénesis disminuida en la caquexia por cáncer, el aumento de la activación de ERK1/2 en ratones con deficiencia de GPR81 puede contribuir a la adipogénesis sostenida, aliviando así la pérdida de tejido adiposo inducida por tumores y por lactato.
El estudio actual ha marcado al huésped GPR81 como el principal factor causante de caquexia cancerosa. Además de ser un impulsor catabólico, la evidencia emergente ha demostrado que la estimulación de GPR81 con lactato desempeña un papel en el crecimiento tumoral.
Por ejemplo, la inhibición de la expresión de GPR81 reprime la proliferación de células de cáncer de mama y de páncreas. GPR81 también está implicado en la regulación del microambiente tumoral mediante funciones autocrinas y paracrinas.
Sin embargo, si la expresión de GPR81 en células LLC estaba intacta, los tumores tenían un tamaño similar, ya sea que se derivaran de ratones WT o GPR81 -/-, o de ratones GPR81fl/fl o GPR81fl/flAdipoqcre. El crecimiento tumoral en el modelo ortotópico también fue comparable en los ratones WT y GPR81-/-, como lo indican los pesos pulmonares similares en los ratones con cáncer.
Estos resultados indican firmemente que la paliación de los síntomas caquécticos en ratones GPR81-/- se atribuye principalmente a la deficiencia de GPR81 en el huésped. Sin embargo, eliminar la expresión de GPR81 en células LLC reprimió sustancialmente la proliferación de células cancerosas in vitro y el crecimiento tumoral in vivo.
Por lo tanto, el lactato/GPR81 impulsa la progresión tanto del cáncer como de su complicación de la caquexia y empeora el pronóstico de los pacientes, mientras que el bloqueo de GPR81 puede tener beneficios terapéuticos duales en el tratamiento tanto del cáncer como de la caquexia por cáncer.
En resumen, este trabajo revela que la activación crónica de GPR81 por el lactato instiga la remodelación metabólica del tejido adiposo que se manifiesta como un mayor oscurecimiento y lipólisis a través de la cascada de señalización Gαi/o-Gβγ–RhoA/ROCK1–p38, que promueve la distrofia muscular y el hipercatabolismo sistémico.
Por lo tanto, apuntar a GPR81 y sus componentes de señal clave es muy prometedor para combatir las alteraciones metabólicas en la caquexia por cáncer y mejorar la calidad y la esperanza de vida de los pacientes con caquexia.