Ronald Palacios Castrillo
La enfermedad renal crónica es común y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y progresión a insuficiencia renal. Tiene muchas causas, de las cuales la diabetes es la más común.1.
Durante muchos años, la inhibición del sistema renina-angiotensina (RAS) fue el único tratamiento que había demostrado que retardaba la progresión. Sin embargo, desde 2019, grandes ensayos aleatorios han demostrado el beneficio de nuevos tratamientos.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) retardan la progresión de la enfermedad renal crónica y reducen el riesgo cardiovascular, independientemente de la causa subyacente de la enfermedad renal crónica(2) y el antagonista de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos, finerenona, ha tenido efectos similares entre pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica con albuminuria.3. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad renal crónica siguen teniendo riesgo de empeorar la función renal y sufrir enfermedad cardiovascular prematura.
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Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) se recomiendan para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica(1,4) porque se sabe que estos medicamentos reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular, con efectos consistentes entre pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de 60 mililitros por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal o más y aquellos con una eGFR por debajo de ese umbral.5. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal crónica más avanzada han estado subrepresentados en ensayos anteriores, y Aún no se ha demostrado que el efecto que tienen los agonistas del receptor GLP-1 sobre la albuminuria se traduzca en una reducción del riesgo de insuficiencia renal.5.
El ensayo Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW), proporciona evidencia de que el agonista del receptor GLP-1 semaglutida, junto con otras terapias, debería surgir como un tratamiento de primera línea para los pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica y albuminuria.
En el ensayo, 3533 participantes (índice de masa corporal medio [el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros], 32) que tenían enfermedad renal crónica y estaban en riesgo de progresión de la enfermedad fueron asignados al azar para recibir semaglutida subcutánea o placebo equivalente.
El resultado primario preespecificado fue una combinación de insuficiencia renal, una disminución sostenida de al menos el 50% en la TFGe desde el inicio o muerte por causas cardiovasculares o relacionadas con el riñón. Durante una mediana de seguimiento de 3,4 años, la semaglutida produjo un riesgo 24 % menor (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 12 a 34) de un evento de resultado primario que el placebo, con efectos consistentes en todos los componentes individuales del resultado y entre subgrupos preespecificados.
La semaglutida redujo el riesgo de eventos cardiovasculares importantes en un 18 % (IC del 95 %: 2 a 32) y el riesgo de muerte por causas cardiovasculares en un 29 % (IC del 95 %: 11 a 44; 123 frente a 169 muertes). La semaglutida no tuvo ningún efecto sobre la muerte por causas relacionadas con los riñones u otras causas no cardiovasculares combinadas (104 frente a 110 muertes), por lo que el riesgo de muerte por cualquier causa fue un 20 % menor (IC del 95 %, 5 a 33) con semaglutida que con placebo. Beneficios tan claros exigieron la terminación anticipada del ensayo.
El ensayo FLOW no fue diseñado para mostrar un efecto solo sobre la insuficiencia renal; sin embargo, los efectos de la semaglutida sobre la TFGe sugieren renoprotección.
Los datos de la pendiente de la TFGe son particularmente intrigantes, ya que representan un patrón potencialmente distinto del observado con los inhibidores de RAS, los inhibidores de SGLT2 y la finerenona.
Todas estas intervenciones provocan una clara “caída” aguda en la TFGe al inicio, seguida de una desaceleración de la disminución de la TFGe a largo plazo(7,8). En el ensayo FLOW, la semaglutida no produjo una diferencia en la TFGe con respecto al placebo al inicio 12 semanas, y luego las pendientes del eGFR divergieron.
En general, la diferencia entre grupos de 1,16 ml por minuto por 1,73 m2 por año en la pendiente de la TFGe basada en la creatinina representa una reducción de aproximadamente un tercio en la tasa anual de disminución de la TFGe (es decir, la pendiente total).
La reducción en la proporción de albúmina-creatinina urinaria causada por semaglutida en el ensayo FLOW sugiere que el fármaco sí ataca la disfunción glomerular; sin embargo, sus efectos sobre el peso (4,1 kg más de pérdida de peso en el grupo de semaglutida que en el grupo de placebo) y los niveles de hemoglobina glucosilada (0,81 puntos porcentuales de disminución mayor en el grupo de semaglutida) en este ensayo parecen poco probables que sean la única explicación de su saludable efecto.
Los efectos sobre el riñón y sus mecanismos de renoprotección son objeto de un ensayo en curso (número ClinicalTrials.gov, NCT04865770).
Los beneficios de la semaglutida fueron más allá de los conferidos por el uso de un inhibidor de RAS (el 95 % de los participantes de FLOW ya estaban tomando dicho tratamiento). Al inicio, el porcentaje de pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 era del 16%, y muy probablemente ningún participante tomaba finerenona.
Dado que predecimos diferentes mecanismos de renoprotección de la semaglutida, es razonable postular que los agonistas del receptor de GLP-1 conferirán beneficios adicionales más allá de los de otras terapias. Ahora la pregunta clave es cuál es la mejor manera de implementar el tratamiento con semaglutida junto con inhibidores de SGLT2 y finerenona, no si hacerlo.
Los agonistas del receptor de GLP-1 causan náuseas y otros trastornos gastrointestinales,9, sin embargo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento con semaglutida en la dosis estudiada en el ensayo FLOW (1,0 mg por semana iniciado con un aumento de dosis de 8 semanas) fue similar a la proporción que placebo discontinuado.
El porcentaje de pacientes que tuvieron «insuficiencia renal aguda» o hipoglucemia grave como evento adverso no difirió entre los grupos. Como complemento a estos datos de FLOW, se encuentran los beneficios cardiovasculares y renales potenciales informados en el reciente ensayo.
Efectos de la semaglutida en los resultados cardiovasculares en personas con sobrepeso u obesidad (SELECT), en el que participó una población con enfermedad cardiovascular aterosclerótica preexistente sin diabetes (en la que la dosis de 2,4 mg por semana en que se probó)(9,10 ).
En conjunto, estos datos deberían ser un estímulo para embarcarse en grandes ensayos de renoprotección de agonistas del receptor de GLP-1 para pacientes sin diabetes (incluidos pacientes con causas de enfermedad renal crónica que los hicieron no elegibles para el ensayo FLOW) , así como para personas con diabetes y albuminuria mínima o modesta.
Referencias Bibliográficas
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int 2024;105:Suppl 4:S117-S314.
2. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022;400:1788-1801.
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3. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J 2022;43:474-484.
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4. Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023;44:4043-4140.
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5. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653-662.
6. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2024;391:109-121.
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7. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Effects of empagliflozin on progression of chronic kidney disease: a prespecified secondary analysis from the empa-kidney trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:39-50.
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8. Bakris GL, Ruilope LM, Anker SD, et al. A prespecified exploratory analysis from FIDELITY examined finerenone use and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Kidney Int 2023;103:196-206.
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9. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023;389:2221-2232.
10. Colhoun HM, Lingvay I, Brown PM, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med 2024 May 25