Las crecientes tasas de enfermedades autoinmunes e inflamatorias presentan una amenaza creciente para la salud humana. Esto se ve agravado por la eficacia limitada de los tratamientos disponibles y las altas tasas de fracaso durante el desarrollo de fármacos, lo que pone de relieve la necesidad urgente de comprender mejor los mecanismos de la enfermedad. Stankey, et.,al., y colaboradores (Nature 630, 447–456,2024) muestran cómo la genómica funcional podría abordar este desafío. Al investigar un haplotipo intergénico en chr21q22, que se ha relacionado de forma independiente con la enfermedad inflamatoria intestinal, la espondilitis anquilosante, la colangitis esclerosante primaria y la arteritis de Takayasu, identificaron que el gen causal, ETS2, es un regulador central de la inflamación humana en macrófagos y delinearon el mecanismo de enfermedad compartido que amplifica la expresión de ETS2.
Los genes regulados por ETS2 se expresaron de manera destacada en tejidos enfermos y estaban más enriquecidos en la activación de la enfermedad inflamatoria intestinal que la mayoría de las vías descritas anteriormente. La sobreexpresión de ETS2 en macrófagos en reposo reprodujo el estado inflamatorio observado en las enfermedades asociadas a chr21q22, con una regulación positiva de múltiples objetivos farmacológicos, incluidos TNF e IL-23. Utilizando una base de datos de firmas celulares, identificaron fármacos que podrían modular esta vía y validaron la potente actividad antiinflamatoria de una clase de moléculas pequeñas in vitro y ex vivo. En conjunto, esto ilustra el poder de la genómica funcional, aplicada directamente en células humanas primarias, para identificar mecanismos de enfermedades inmunomediadas y posibles oportunidades terapéuticas.
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Casi el 5% de los seres humanos vive con una enfermedad autoinmune o inflamatoria. Estas condiciones heterogéneas, que van desde la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (en conjunto, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hasta la psoriasis y el lupus sistémico eritematoso, requieren mejores terapias, pero solo el 10% de los medicamentos que entran en desarrollo clínico llegan a ser tratamientos aprobados.
Esta alta tasa de fracaso se debe principalmente a una falta de eficacia y refleja nuestra escasa comprensión de los mecanismos de la enfermedad. La genética brinda una oportunidad única para abordar esto, con cientos de loci ahora directamente relacionados con la patogénesis de enfermedades inmunomediadas. De hecho, los fármacos que se dirigen a vías implicadas por la genética tienen muchas más posibilidades de ser eficaces.
Sin embargo, para aprovechar plenamente el potencial de la genética, el conocimiento de dónde se encuentran las variantes de riesgo debe traducirse en una comprensión de cómo provocan la enfermedad. Los modelos animales pueden ayudar con esto, especialmente para codificar variantes en genes conservados.
Desafortunadamente, la mayoría de las variantes de riesgo no residen en el DNA codificante, sino en regiones genómicas no codificantes menos conservadas. Resolver la biología en estos loci es una tarea formidable, ya que la misma secuencia de DÑA puede funcionar de manera diferente según el tipo de célula y/o los estímulos externos. Se cree que la mayoría de las variantes no codificantes afectan la regulación genética, pero las dificultades para identificar genes causales, que pueden estar a millones de bases de distancia, y los tipos de células causales, que pueden expresar sólo genes implicados bajo ciertas condiciones, han obstaculizado los esfuerzos para identificar los mecanismos de la enfermedad. Por ejemplo, aunque los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado más de 240 loci de riesgo de EII, incluidos varios posibles objetivos farmacológicos, menos de 10 se han resuelto mecánicamente.
Mecanismos moleculares en chr21q22.
Algunas variantes genéticas predisponen a múltiples enfermedades, lo que destaca tanto su importancia biológica como una oportunidad para estudiar mecanismos de enfermedades compartidas.
Un ejemplo notable es una región intergénica en el cromosoma 21q22 (chr21q22), donde el haplotipo del alelo principal predispone a cinco enfermedades inflamatorias. Estas regiones, que originalmente se denominaron “desiertos genéticos” debido a su falta de genes codificantes, a menudo contienen coincidencias de GWAS, pero no se conocen bien. Para probar un mecanismo de enfermedad compartido, Stankey, et.,al., y colegas (Nature 630, 447–456 ,2024) realizaron análisis de colocalización y confirmaron que la base genética de cada enfermedad era la misma, lo que significa que los responsables eran una variante causal común y un efecto molecular compartido. Como todas estas enfermedades heterogéneas están mediadas por el sistema inmunológico, razonaron que este locus debe contener un potenciador distal que funcione en las células inmunes.
Al examinar los datos de secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) de H3K27ac, que marca los potenciadores y promotores activos, identificaron un activador específico de monocitos/macrófagos dentro del locus . Los monocitos y los macrófagos desempeñan un papel clave en muchas enfermedades inmunomediadas y producen citocinas que a menudo tienen un objetivo terapéutico.
Así pues, al estudiar un locus de enfermedad pleiotrópica, identificaron un regulador central de la inflamación de los macrófagos humanos y una vía patogénica que es potencialmente susceptible a tratamiento farmacológico. Estos hallazgos también proporcionan pistas sobre las interacciones gen-ambiente en este locus, destacando un papel potencial de ETS2 en las respuestas de los macrófagos a las bacterias.
Esto proporcionaría una presión de selección equilibradora que podría explicar por qué el alelo de riesgo sigue siendo tan común (frecuencia de alrededor del 75% en europeos y >90% en africanos) a pesar de haber sido detectado por primera vez en humanos arcaicos hace más de 500.000 años .
Aunque previamente sese informó que ETS2 tenía efectos proinflamatorios en genes individuales, no estaba claro el alcance total de su programa inflamatorio (con efectos sobre la producción de ROS, la fagocitosis, el glucometabolismo y la activación de los macrófagos). Además, sin pruebas directas de los objetivos de ETS2, ni estudios en células humanas primarias, era difícil conciliar los informes de efectos antiinflamatorios en otros genes. Al caracterizar sistemáticamente los efectos de la alteración y sobreexpresión de ETS2 en macrófagos humanos, los investigadores ahora identificaron un papel esencial en la inflamación, delinearon los mecanismos implicados y mostraron cómo ETS2 puede inducir fenotipos de macrófagos patógenos. El aumento de la expresión de ETS2 también puede contribuir a otras patologías humanas. Por ejemplo, el síndrome de Down (trisomía 21) se describió recientemente como una citocinopatía, con aumentos basales de múltiples citoquinas inflamatorias, incluidas varias dianas de ETS2 (como IL-1β, TNF e IL-6). Se desconoce si la copia adicional de ETS2 contribuye a este fenotipo, pero amerita más estudio.
El bloqueo de citoquinas individuales es una estrategia de tratamiento común en la enfermedad inflamatoria, pero la evidencia emergente sugiere que atacar varias citoquinas a la vez puede ser un mejor enfoque. El bloqueo de la señalización de ETS2 mediante la inhibición de MEK1/2 afecta a múltiples citocinas, incluidas TNF e IL-23, que son objetivos de terapias existentes, e IL-1β, que está vinculada a la resistencia al tratamiento y no está modulada directamente por otras moléculas pequeñas (como los inhibidores de JAK).Sin embargo, el uso a largo plazo de inhibidores de MEK puede no ser ideal debido a las funciones fisiológicas de MEK en otros tejidos, habiéndose informado múltiples efectos secundarios.
Dirigirse directamente a ETS2 (por ejemplo, a través de PROTAC) o administrar selectivamente inhibidores de MEK a los macrófagos a través de conjugados anticuerpo-fármaco podría superar esta toxicidad y proporcionar un medio más seguro para bloquear la inflamación impulsada por ETS2.
En resumen, utilizando un impacto de GWAS intergénico como punto de partida, los autores han identificado una vía que es necesaria y suficiente para la inflamación de los macrófagos humanos. Además, mostraron cómo la desregulación genética de esta vía (a través de la perturbación de la unión del factor pionero en un potenciador crítico de largo alcance) predispone a múltiples enfermedades. Esto pone de relieve la oportunidad considerable, aunque en gran medida desaprovechada, de resolver la biología de las enfermedades a partir de asociaciones genéticas no codificantes.
Ronald Palacios Castrillo