Aspectos destacados del estudio
Se observó un efecto protector causal de la inhibición de SGLT2 sobre el riesgo de cáncer de próstata
Es probable que se trate de un efecto no glucémico de la inhibición de SGLT2 sobre el cáncer de próstata
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Se priorizó la prescripción de inhibidores de SGLT2 para aquellos con riesgo de cáncer de próstata
Resumen
JZheng,et.al.,[Cell Reports Medicine .Volume 5, Issue 8101688August 20, 2024], Evaluaron el efecto de la inhibición del ede sodio-glucosa 2 (SGLT2) sobre el cáncer de próstata mediante triangulación de evidencia. Mediante aleatorización mendeliana, descubrieron que la inhibición de SGLT2 genéticamente sustituida reducía el riesgo de cáncer de próstata general (odds ratio = 0,56, intervalo de confianza [IC] del 95 % = 0,38 a 0,82; 79 148 casos de cáncer de próstata y 61 106 controles), avanzado y de aparición temprana. Utilizando datos electrónicos de atención médica (nSGLT2i = 24.155; nDPP4i = 24.155),se encontró que el uso de inhibidores de SGLT2 se asoció con un riesgo 23% menor de cáncer de próstata (cociente de riesgo = 0,77, IC del 95% = 0,61 a 0,99) en hombres con diabetes. Utilizando datos de dos cohortes prospectivas (n4C = 57.779; nUK_Biobank = 165.430),se encontró poca evidencia que respalde la asociación de HbA1c con cáncer de próstata, lo que implica un efecto no glucémico de la inhibición de SGLT2 en el cáncer de próstata. En resumen, este estudio proporciona múltiples capas de evidencia para respaldar el efecto beneficioso de la inhibición de SGLT2 en la reducción del riesgo de cáncer de próstata. Se justifican futuros ensayos para investigar si los inhibidores de SGLT2 pueden recomendarse para la prevención del cáncer de próstata.
En Detalle
La diabetes es una de las enfermedades crónicas más comunes, que afectó a 537 millones de personas en 2021. Entre los diversos tipos de fármacos antidiabéticos, los ensayos clínicos recientes han demostrado el efecto beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), además de mejoras en la HbA1c. Con base en la sólida evidencia de los ensayos, las directrices de la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes recomiendan, desde 2020, los inhibidores de SGLT2 como terapia de primera línea para pacientes con ASCVD, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica o con alto riesgo de padecerla. Ahora los médicos de los departamentos de endocrinología y cardiología los utilizan ampliamente.
El cáncer se reconoce como una comorbilidad común para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Entre varios tipos de cáncer, el cáncer de próstata es la segunda neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada en hombres, con casi 1,41 millones de casos nuevos notificados en todo el mundo en 2020, y es una de las principales causas de muerte por cáncer en hombres. Sin embargo, ninguna guía clínica recomienda el uso de medicamentos antidiabéticos para personas con cáncer o con alto riesgo de desarrollar cáncer, especialmente para hombres con diabetes y cáncer de próstata. Una revisión reciente ha resumido los mecanismos anticancerígenos de los inhibidores de SGLT2. Estudios observacionales también han informado de una disminución del riesgo de cáncer de próstata entre los hombres con diabetes que toman inhibidores de SGLT2. Sin embargo, el metaanálisis más grande de ensayos controlados aleatorios (ECA) en individuos con diabetes tipo 2 sugirió poca diferencia en la incidencia de cáncer de próstata entre los usuarios de inhibidores de SGLT2 y los usuarios de placebo o comparadores activos. Cabe destacar que el poder estadístico de este estudio podría ser limitado debido al pequeño número de casos incidentes de cáncer de próstata (n = 41) incluidos en el análisis. En conjunto, los estudios epidemiológicos existentes proporcionan algunas pistas, pero la evidencia que respalda el efecto protector de la inhibición de SGLT2 sobre el riesgo de cáncer de próstata sigue siendo insuficiente. Es necesario investigar más si la inhibición de SGLT2 puede recomendarse para individuos diabéticos con alto riesgo de cáncer o si se puede reutilizar como un objetivo terapéutico contra el cáncer.
La triangulación de evidencias es la práctica de obtener respuestas más confiables a las preguntas de investigación mediante la integración de resultados de varios métodos diferentes. Estos métodos tienen diferentes supuestos y fuentes de sesgo no relacionadas. Si los resultados de estos métodos apuntan a una conclusión similar, esto fortalecerá la confianza en el hallazgo. Para la pregunta causal dirigida a identificar el efecto de un objetivo farmacológico en una enfermedad, la genética humana, la atención médica electrónica y los datos de cohorte son fuentes de datos comúnmente empleadas. La triangulación de la evidencia de estos métodos en un solo estudio puede proporcionar una estrategia atractiva para mejorar el nivel de evidencia para la reutilización de medicamentos. La aleatorización mendeliana (MR) es un método que utiliza variantes genéticas de la línea germinal como medidas proxy de la exposición para estimar el efecto causal de una exposición en un resultado. La composición genética de la línea germinal de un individuo influye en su biología desde la concepción, lo que significa que las estimaciones causales de los estudios MR reflejan exposiciones de por vida (p. ej., inhibición de SGLT2 de por vida) y generalmente no son susceptibles a la causalidad inversa o la confusión.Las asociaciones observacionales con respecto al uso de un fármaco en la incidencia de la enfermedad normalmente se estiman utilizando modelos de riesgo proporcional de Cox, donde un diseño de «comparadores activos de nuevos usuarios» puede reducir la influencia de los factores de confusión. Los estudios de cohorte prospectivos proporcionan asociaciones observacionales entre una exposición y un resultado, que pueden estar influenciados por factores de confusión. Debido a la disponibilidad de fuentes de datos enriquecidos que respaldan la aplicación de los tres métodos, estudiar el efecto de la inhibición de SGLT2 en el cáncer de próstata sirve como un ejemplo preferido para la triangulación de la evidencia. El objetivo de este estudio fue estimar los efectos causales de la inhibición de SGLT2 en el cáncer de próstata y sus subtipos mediante la triangulación de evidencias provenientes de la genética humana, la atención médica electrónica y los datos biológicos. El efecto de la HbA1c en el cáncer de próstata se estimó además utilizando enfoques de genética humana y epidemiología observacional.
En este estudio, JZheng,et.al.,[Cell Reports Medicine .Volume 5, Issue 8101688August 20, 2024],
triangularon la genética humana, la atención médica electrónica y la evidencia de cohorte prospectiva para responder a la misma pregunta causal: el efecto de la inhibición de SGLT2 en el cáncer de próstata. En el análisis genético, se observó que la inhibición de SGLT2 a lo largo de la vida, sustituida genéticamente, redujo el cáncer de próstata total, avanzado y de aparición temprana en la población masculina general en un 44 %, 48 % y 73 %, respectivamente. La validación mediante varios procesos de selección y conjuntos de datos confirmó el efecto protector de la inhibición de SGLT2 en el riesgo de cáncer de próstata y sus subtipos, en lugar de un efecto sobre el PSA que sesga el diagnóstico de cáncer de próstata. En la validación mediante datos de atención médica electrónica, demostraron que el uso de inhibidores de SGLT2 redujo el riesgo de cáncer de próstata en un 23 % en hombres con diabetes tipo 2. En los análisis que validaron la influencia de la glucosa, encontraron poca evidencia genética y observacional que respalde una asociación de la HbA1c con el cáncer de próstata, lo que implica un posible mecanismo no relacionado con la glucosa de inhibición de SGLT2 en la prevención del cáncer de próstata. Correctivamente, se proporcionan tres líneas de evidencia para priorizar la inhibición de SGLT2 como objetivo para la prevención del cáncer de próstata.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., los adultos de entre 45 y 64 años reciben el mayor número de nuevos diagnósticos de diabetes, que también fue el grupo de edad en el que los hombres tienen más probabilidades de recibir diagnósticos de cáncer de próstata. Sin embargo, hasta ahora había poca evidencia para respaldar el establecimiento de pautas clínicas sobre la modificación del tratamiento con inhibidores de SGLT2 entre pacientes diabéticos con cáncer de próstata coexistente o de alto riesgo. Un pequeño número de estudios observacionales respaldaron el papel protector de los inhibidores de SGLT2 en el riesgo de cáncer de próstata. Una revisión sistemática reciente de ECA proporcionó evidencia débil de un efecto de los inhibidores de SGLT2 en los cánceres. Solo se registró un ensayo de fase 1 en ClinicalTrials.gov (NCT04887935), que tiene como objetivo investigar la seguridad de la dapagliflozina, un tipo de inhibidor de SGLT2, para hombres considerados de alto riesgo de cáncer de próstata. En el presente estudio,se observó evidencia sólida de genética humana y atención médica electrónica que respalda el efecto de la inhibición de SGLT2 en la reducción del riesgo de cáncer de próstata, tanto en la población masculina general como en hombres con diabetes. Los resultados de respaldan además que la inhibición de SGLT2 puede tener una mayor eficacia en la prevención del cáncer de próstata de aparición temprana que en el cáncer de próstata total y avanzado. La evidencia de JZheng,et.al.,[Cell Reports Medicine .Volume 5, Issue 8101688August 20, 2024], respalda la priorización de futuros ensayos clínicos de inhibidores de SGLT2 en hombres diabéticos con alto riesgo de cáncer de próstata, que pueden tener el potencial de influir en las pautas/estándares clínicos para la diabetes.
Se ha planteado la hipótesis de que el mecanismo principal de un efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT2 sobre el cáncer es a través de la inhibición de la glucólisis en las células tumorales, reduciendo así la proliferación de células tumorales y la tumorigénesis. Otro estudio mostró que la canagliflozina, un tipo de inhibidor de SGLT2, inhibe el complejo mitocondrial-I y la proliferación celular en las células del cáncer de próstata. Sin embargo, la falta de evidencia de RM y observacional de un papel para la HbA1c sugiere que la HbA1c puede no estar impulsando la asociación observada de la inhibición de SGLT2 con el cáncer de próstata. Correctamente, la evidencia genética implica que la inhibición de SGLT2 puede tener un efecto directo en la prevención del cáncer de próstata, que podría ser independiente de su efecto de control de la glucosa. Algunos ensayos clínicos bien diseñados también han proporcionado evidencia para apoyar que los inhibidores de SGLT2 tienen buenos perfiles de tolerancia y seguridad para ser utilizados en personas sin diabetes. Se justifican más estudios funcionales y clínicos para comprender mejor el mecanismo anticancerígeno de los inhibidores de SGLT2 y probar su eficacia contra el cáncer de próstata en personas sin diabetes. El estudio de JZheng,et.al.,[Cell Reports Medicine .Volume 5, Issue 8101688August 20, 2024], tiene varias fortalezas. En primer lugar, estimaron los efectos de la inhibición de SGLT2 en la prevención del cáncer de próstata utilizando enfoques genéticos, de atención médica electrónica y epidemiológicos, que tienen diferentes supuestos, fuente clave de sesgos (p. ej., pleiotropía para MR y factores de confusión para el análisis observacional) y diferentes subgrupos de población (es decir, la población general masculina y los hombres con diabetes). La triangulación de la evidencia sugiere que es probable que la inhibición de SGLT2 tenga un efecto protector sobre el cáncer de próstata en todos los grupos de subpoblación, lo que fortalece la confianza en este hallazgo. En segundo lugar, los instrumentos para SGLT2 se seleccionaron utilizando dos procesos de aplicación amplia. La confiabilidad de estos instrumentos se ha probado exhaustivamente en este estudio. En tercer lugar, prestaron especial atención a la posible influencia de sus estimaciones de exposición a variantes genéticas en sus resultados de MR y solo utilizaron instrumentos específicos para hombres en este estudio. En cuarto lugar, los resultados del análisis de colocalización, PheWAS, MR multivariable y otros análisis de sensibilidad MR sugirieron que es poco probable que el efecto de la inhibición de SGLT2 en el cáncer de próstata viole los supuestos de intercambiabilidad y restricción de exclusión de MR. Más interesante aún, ampliaron el alcance del análisis de expresión génica diferencial para distinguir la pleiotropía de la causalidad, y la estrategia se puede aplicar ampliamente a otros genes diana de fármacos y enfermedades complejas.
Conclusión
La evidencia genética, de atención médica electrónica y epidemiológica con diferentes supuestos y utilizando diferentes subpoblaciones respalda el papel de la inhibición de SGLT2 en la reducción del riesgo de cáncer de próstata. Se deben priorizar más ensayos clínicos para establecer si existe un efecto similar con la prescripción a largo plazo de inhibidores de SGLT2, a qué edad se debería comenzar la quimioprevención/tratamiento, si se debe apuntar a hombres de alto riesgo y los posibles daños.
Mi Consejo sobre vigilancia y prevención de Cáncer de Próstata en 2024:
Persona masculina mayor de 40-45 años con historia familiar de cáncer de próstata, tenga o no tenga, diabetes mellitus tipo 2; haga un check up basal de su próstata con un buen urólogo (e.g Dr. Dayler Patiño)ó un muy buen médico internista actualizado, que incluya(si o si ) una ecografía de próstata,realizado por un especialista radiólogo (e.g. Dra. Paola Vaca, Dra. Vanessa Montaño); la era del tacto rectal es pasado, y a no ser que hayan otras razones o gustos , ya no es necesaria) y determinación en sangre de PSA,glucosa, HbA1C y hemograma completo.
Proseguir con tratamiento preventivo con Forxiga (10 mg/day) con el desayuno u otro inhibidor de SGLT2. Haga su seguimiento anual.Si hubiesen cambios sugestivos en la ecografía, hágase una resonancia magnética con gadolinium contraste en un centro radiológico que tenga software para MRI de próstata y un radiólogo especialista en MRI(e.g. Dra Vanessa Montaño).